Механизм действия гепарина


Гепарин

Гепарин

Историческая справка. В 1916 г. студенту-медику Маклейну, изучавшему природу растворимых в эфире прокоагулянтов, посчастливилось открыть фосфолипидный антикоагулянт. Вскоре после этого Говелл, в чьей лаборатории работал Маклейн, открыл водорастворимый гликозаминогликан, названный из-за высокого содержания в печени гепарином (Jaques, 1978). Успешное предотвращение гепарином свертывания in vitro привело позднее к его использованию для лечения венозных тромбозов.

Химические свойства и механизм действия

Гепарин — гликозаминогликан, содержащийся в гранулах тучных клеток. В ходе его синтеза из различных УДФ-сахаров образуется полимер, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-глюкозамина (Bourin and Lindahl, 1993). Примерно 10— 15 таких гликозаминогликановых цепей (по 200—300 моносахаридов каждая) присоединяются к белковой части молекулы, образуя протеогликан с молекулярной массой 750 000—1 000 000. Затем происходит модификация гликозаминогликановых цепей: N-деацетилирование и N-cyльфатирование остатков глюкозамина, эпимеризация D-глюкуроновой кислоты в L-идуроновую, О-сульфатирование остатков этих кислот в положении 2, О-сульфатирование остатков глюкозамина в положениях 3 и 6 (рис. 55.2). Так как эти реакции затрагивают не все моносахариды, структура получающихся молекул весьма разнообразна. Гликозаминогликановые цепи гепарина, перенесенного в гранулы тучных клеток, в течение нескольких часов расщепляются p-глюкуронидазой на фрагменты с молекулярной массой 5000—30 000 (в среднем около 12 000, то есть 40 моносахаридов).

Родственные гликозаминогликаны

Гепарансульфат присутствует на клеточной мембране большинства эукариотических клеток и во внеклеточном матриксе. Он синтезируется из тех же повторяющихся последовательностей дисахаридов, что и гепарин (D-глюкуроновая кислота и N-ацетилглюкозамин), но подвергается меньшей модификации и поэтому содержит больше D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина и меньше сульфатных групп. Гепарансульфат также обладает антикоагулянтными свойствами in vitro, но в значительно больших концентрациях.

Дерматансульфат представляет собой полимер L-идуроновой кислоты и N-ацетилгалактозамина с различной степенью О-сульфатирования L-идуроновой кислоты в положении 2 и га-лактозамина в положениях 4 и 6. Как и гепарансульфат, дерматансульфат присутствует на клеточной мембране и во внеклеточном матриксе и обладает антикоагулянтными свойствами in vitro.

Источники

Гепарин обычно получают из бычьих легких или слизистой свиного кишечника. Такие препараты могут содержать небольшую примесь других гликозаминогликанов. Хотя состав гепаринов различного производства несколько отличен, их биологическая активность примерно одинакова (около 150 ед/мг). За 1 ед принимается количество гепарина, предотвращающее свертывание 1 мл цитратной овечьей плазмы в течение часа после добавления 0,2 мл 1% СаС12.

Низкомолекулярные гепарины с молекулярной массой 1000— 10 000 (в среднем 4500, то есть 15 моносахаридов) получают из обычного препарата путем гельфильтрации, преципитации этанолом или частичной деполимеризации с помощью азотистой кислоты и других реагентов. Низкомолекулярные гепарины отличаются от обычного и друг от друга фармакокинетическими свойствами и механизмом действия (см. ниже). Их активность обычно определяют по ингибированию фактора Ха.

Физиологическая роль

Гепарин содержится в тканях внутри тучных клеток. По-видимому, он нужен для хранения внутри гранул этих клеток гистамина и некоторых протеаз (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). После выхода из тучных клеток гепарин быстро захватывается и разрушается макрофагами. У здоровых людей в плазме его выявить не удается. Однако у больных системным мастоцитозом при массивной дегрануляции тучных клеток иногда наблюдается небольшое удлинение АЧТВ, предположительно связанное с выбросом гепарина в кровоток.

Молекулы гепарансульфата на поверхности эндотелиальных клеток и во внеклеточном матриксе субэндотелиального слоя взаимодействуют с антитромбином III, препятствуя

sportguardian.ru

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Лечение гепарином необходимо проводить под тщательным контролем состояния гемокоагуляции. Исследования состояния свертывания крови производят: в первые 7 суток лечения - не реже 1 раза в 2 суток, далее 1 раз в 3 суток; в первый день послеоперационного периода - не реже 2 раз в сутки, во 2-й и 3-й дни - не реже 1 раза в сутки.

Запрещено вводить гепарин внутримышечно, т.к. возможно образование гематом в месте введения. Раствор гепарина может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости. Раствор не должен содержать взвешенных частиц или осадка. Лекарственное средство считается пригодным для использования при наличии этикетки и сохранении герметичности упаковки.

Для разведения гепарина используют только 0.9 % раствор NaCl.

Во время применения гепарина не следует вводить внутримышечно другие лекарственные средства и проводить биопсию органов. Гепарин применяется только в условиях стационара.

Введение внутривенных растворов может привести к снижению сывороточных концентраций электролитов, гипергидратации и отеку легких.

У лиц с сахарным диабетом введение гепарина может привести к развитию гиперкалиемии.

Внезапное прекращение гепаринотерапии может привести к бурной активации тромботического процесса, поэтому дозу гепарина следует уменьшать постепенно с одновременным назначением антикоагулянтов непрямого действия.

Исключением являются случаи возникновения тяжелых геморрагических осложнений и индивидуальная непереносимость гепарина.

C осторожностью следует применять лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальной гипертензией, при стоматологических манипуляциях, сахарном диабете, эндокардите, перикардите, при внутриматочной контрацепции, активном туберкулезе, лучевой терапии, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, у пожилых (старше 60 лет, особенно у женщин).

Кровотечения

Не используйте гепарин при наличии сильного кровотечения, за исключением случаев, когда польза от терапии превышает потенциальный риск. Возможно развитие кровотечения из любого органа у пациентов, получающих гапарин. Кровоизлияния в надпочечники (с развитием надпочечниковой недостаточности), кровоизлияние в яичники - желтое тело, ретроперитонеальное пространство возникали во время терапии гепарином. Наиболее высокая частота развития кровотечений была зарегистрирована у пациентов старше 60 лет, особенно у женщин.

Необъяснимое падение гематокрита, падение артериального давления или любой другой необъяснимый симптом должен рассматриваться для исключения кровотечения.

Гепарин натрия следует использовать с особой осторожностью при состояниях, связанных с риском развития кровотечения:

- сердечно-сосудистые – подострый бактериальный эндокардит, тяжелая артериальная гипертензия;

- хирургические – во время и сразу после спинномозговой пункции или спинальной анестезии, хирургические вмешательства на головном мозге, спинном мозге или глазах;

- гематологические – гемофилия, тромбоцитопения, пурпура;

- желудочно-кишечный тракт – язвенные поражения, дренажная трубка, стоящая в желудке или тонкой кишке;

- пациенты с наследственным дефицитом антитромбина III, одновременно получающие терапию недостаточности антитромбина III. С целью снижения риска кровотечения следует уменьшить дозу гепарина.

- другие – менструация, заболевания печени с нарушением гемостаза, тяжелая почечная недостаточность.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

На фоне применения гепарина возможно развитие ГИТ. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения – редкое, тяжелейшее осложнение терапии гепарином, ведущее к развитию артериальных или венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии,  инсульта, инфаркта миокарда, некроза кожи, гангрены конечностей, требующей ампутации, и возможно смерти.

Следует предположить возникновение гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если количество тромбоцитов не превышает 100000/мм3 и/или если наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с предыдущим анализом крови. ГИТ может развиться в течение нескольких недель после прекращения терапии гепарином.

Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения. Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат, и его дозирования.

Если количество тромбоцитов ниже 100000/мм3, а также в случае развития тромбоза, следует прекратить терапию гепарином, оценить вероятность развития ГИТ и, при необходимости, назначить альтернативный антикоагулянт.

Гепаринорезистентность

Резистентность к гепарину может наблюдаться при лихорадке, тромбозе, тромбофлебите, инфаркте миокарда, раке, в послеоперационном периоде, у пациентов с дефицитом антитромбина III.

Гиперчувствительность к гепарину

Пациентам с известной гиперчувствительностью к гепарину препарат следует вводить только в угрожающих жизни состояниях. Необходимо использовать с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.

Бензиловый спирт

В состав лекарственного средства входит бензиловый спирт, применение которого связано с развитием нежелательных реакций у педиатрических пациентов. Минимальная концентрация бензилового спирта в крови, при которой возможно развитие нежелательных явлений, неизвестна.

Канцерогенез, мутагенез

Клинические исследования не проводились.

Лабораторные тесты

Лечение гепарином необходимо проводить под тщательным контролем состояния гемокоагуляции.

В течение всего курса терапии гепарином рекомендуется проводить тесты на скрытую кровь в стуле, определять количество тромбоцитов, гематокрит.

Применение у лиц пожилого возраста

У лиц пожилого возраста (старше 60 лет), особенно у женщин, существует повышенный риск развития кровотечений. Дозы для данной категории пациентов должны быть снижены.

Применение у детей

Адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования применения гепарина у детей не проводились.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению гепарина у беременных женщин. В опубликованных исследованиях применения гепарина в период беременности не было выявлено повышенного риска развития неблагоприятного воздействия препарата на плод. Гепарин не проникает через плаценту и побочное влияние на плод маловероятно. Нет известных неблагоприятных исходов, связанных с воздействием на плод бензилового спирта, входящего в состав препарата, тем не менее, он может вызвать серьезные побочные эффекты и смерть при внутривенном введении новорожденным и младенцам. В исследовании, проведенном на крысах и мышах, тератогенных эффектов выявлено не было. Гепарин не проникает в материнское молоко. Бензиловый спирт, входящий в состав лекарственного средства, может проникнуть с грудным молоком в организм ребенка.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентам, у которых при применении гепарина возникает головокружение и головные боли, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

tab.103.kz

инструкция по применению, классификация, статьи » Справочник ЛС

Гепарин натрия назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота). Гепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!

С профилактической целью - подкожно, по 5 тыс. МЕ/сут, с интервалами в 8-12 ч. Обычным местом для подкожных инъекций является передне-латеральная область живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости более длительное время.

Начальная доза гепарина натрия, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5 тыс. МЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные иньекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1-2 тыс. МЕ/ч (24-48 тыс. МЕ/сут), разводя гепарин натрия в 0,9 % растворе хлорида натрия;

при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5-10 тыс. МЕ гепарина натрия каждые 4-6 ч.

при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15 -20 тыс. МЕ или каждые 8 ч по 8-10 тыс. МЕ.

Внутривенные инъекции рекомендуется назначать только при применении начальных доз или если по какой-то причине нельзя использовать внутривенную инфузию или подкожное введение. Повторные внутривенные инъекции вызывают значительные колебания показателей гемостаза и чаще вызывают опасные кровотечения, поэтому их назначают только по крайней необходимости.

Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина натрия, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

Взрослым при тромбозах легкой и умеренной степени тяжести препарат назначают внутривенно в дозе 40 тыс.-50 тыс. МЕ/сут за 3-4 введения; при тяжелом тромбозе и эмболии - внутривенно в дозе 20 тыс. МЕ 4 раза в сутки с интервалом 6 ч.

По «жизненным» показаниям вводят внутривенно однократно 25 тыс. МЕ, затем по 20 тыс. МЕ каждые 4 ч до достижения суточной дозы 80-120 тыс. МЕ. При внутривенном капельном введении к суточному объему инфузионного раствора необходимо добавлять не менее 40 тыс. МЕ гепарина.

Продолжительность терапии гепарином натрия зависит от показаний и способа применения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7-10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначить пероральные антикоагулянты, начиная уже с первого дня лечения гепарином натрия или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4-5 день комбинированной терапии). При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразны более длительные курсы лечения гепарином натрия.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2,5-3 paзa выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 ч с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5-2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 ч. При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия. При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 ч после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 МЕ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4 тыс. МЕ), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1 тыс. МЕ/ч) в течение 24-48 ч. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1,5-2 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с применением низких доз гепарина натрия

Подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5 тыс. МЕ за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5 тыс. МЕ каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

При профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде первую инъекцию необходимо осуществлять зa 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием систем экстракорпорального кровообращения

Начальная доза гепарина натрия не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30 тыс. МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе

Начальная доза гепарина натрия: 25-30 МЕ/кг (или 10 тыс. МЕ) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20 тыс. МЕ/ 100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1,5-2 тыс. МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение в педиатрии

Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 мин. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 МЕ/кг/ч (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев - 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года - 18-20 МЕ/кг/ч (500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 секунд).

Переход на терапию варфарином

Для обеспечения устойчивого аптикоагулятного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение гепарина натрия необходимо прекратить.

Переход на терапию дабигатраном

Непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 ч до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.

Порядок работы с полимерной ампулой:

1. Взять ампулу и встряхнуть ее, удерживая за горлышко.

2. Сдавить ампулу рукой, при этом не должно происходить выделение препарата, и вращающими движениями повернуть и отделить клапан.

3. Через образовавшееся отверстие немедленно соединить шприц с ампулой.

4. Перевернуть ампулу и медленно набрать в шприц ее содержимое.

5. Надеть иглу на шприц.

bz.medvestnik.ru

Гепарин — Студопедия

Гепарин представляет собой классический про­теогликан, в котором несколько полисахаридных цепей связаны с общим белковым ядром. Он обнару­живается в гранулах тучных клеток и, следовательно, локализован внутриклеточно. Гепарин обладает и другими структурными и функциональными осо­бенностями, и некоторые из них имеют значение для медицины. Характерные особенности структуры гепарина (и гепарансульфата) представлены на рисунке ниже.

В составе гепарина повторяю­щийся дисахаридный компонент состоит из глюкозамина (GlcN) и уроновой кислоты. Большинство ами­ногрупп остатков GlcN присутствует в N-сульфированной форме, но имеется и небольшое ко­личество ацетилированных аминогрупп. GlcN содер­жит также С6-сульфатный эфир.

Из общего количества остатков уроновой кислоты около 90% приходится на долю IdUA и лишь 10% составляет GlcUA. Характерно, что первоначально в гепарин включается GlcUA, а после завершения образования полисахарида, почти 90% остатков GlcUA превращается под действием 5-эпимеразы в остатки IdUA, последние часто подвергаются сульфированию во 2-м положении.

Белковая молекула протеогликана гепарина уни­кальна в том отношении, что она состоит только из сериновых и глициновых остатков. Приблизительно две трети сериновых остатков соединены с полисахаридными цепями; их молекулярная масса составляет обычно от 5.000 до 15.000, но иногда достигает 100.000.

Полисахаридные цепи гепариновых протеогликанов после полимеризации претерпевают ряд моди­фикаций:


1) первичный продукт не сульфируется, но полно­стью N-ацетилируется с образованием полимера (GlcUA-GlcNAc)n;

2) около 50% остатков GlcNAc подвергаются N-дезацетилированию;

3) свободные аминогруппы GlcN сульфируются, затем происхо­дит дальнейшее дезацетилирование примерно поло­вины остальных групп GlcNAc;

4) N-сульфированный полимер становится субстратом для 5-эпимеразы, которая обеспечивает превращение около 90% остат­ков GlcUA в IdUA;

5) вновь образованные остатки IdUA далее подвергаются О-сульфированию по поло­жениям С2;

6) модификация завершается О-сульфированием компонентов GlcN в С6-положениях.

studopedia.ru

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — Википедия

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — форма тромбоцитопении, вызываемая применением гепарина, который широко используется в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов.

Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении гепарином описали в 1957 году сосудистые хирурги Вайзманн (Weismann) и Тобин (Tobin)[2][3]. В 1969 году Natelson сообщил о возникновении тромбоцитопении при этом явлении[4] (до этого времени уровень тромбоцитов в крови рутинно не определяли[2]). В 1973 году Д. Сильвер (Donald Silver) и соавторы удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ и предположили возможный иммунный характер[5].

В литературе описаны 2 типа ГИТ, различающиеся по своему патогенезу, клиническим проявлениям и принципам лечения. В общеврачебной практике термин ГИТ подразумевает ГИТ 2 типа.

Гепарин индуцированная тромбоцитопения — достаточно редкое осложнение и его частота зависит от молекулярной массы вводимого гепарина[6][7][8]. Вероятность её возникновения не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ)[9], в основном — больные, перенесшие кардиохирургическую или ортопедическую операции[5][10][11]. Значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[8][12][13].

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 1 типа[править | править код]

При первом типе ГИТ происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной тромбоцита (Тр), вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с развитием тромбоцитопении[14]. По причине неиммунного характера взаимодействия клинические проявления отмечают на 1-3 день заболевания, характеризующиеся изолированным падением числа Тр не ниже 100 x 109/л. При своевременной отмене НФГ количество Тр восстанавливается спонтанно в течение 2-4 недель и не требует какого-либо дополнительного лечения[15].

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа[править | править код]

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа — редкая иммунноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 4—15 суток от первого применения гепарина, характеризующаяся выработкой специфичных антител и проявляющаяся резким падением уровня Тр ниже 100 x 109/л и парадоксальными тромбозами[10][14][15].

Сравнительная характеристика ГИТ 1 и 2 типов.

Характеристика ГИТ 1 тип ГИТ 2 тип
Механизм Неиммунный Иммунный
Количество Тр ≥100 x 109/л / ≥50% от исходного уровня ≤100 x 109/л / ≤50% от исходного уровня
Манифестация В течение первых 4 дней В течение 5—14 дней
Тромбозы Редко Часто
Лечение Отмена гепарина Назначение альтернативных антикоагулянтов

Патогенез[править | править код]

Ключевым звеном патогенеза является необъяснимый синтез специфических антител класса IgG (значительно реже IgA и IgM классов) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином α-гранул Тр). Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4-10 сутки, что совпадает с началом клинических проявлений. Однако, среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней сроки возникновения первых клинических признаков могут быть сокращены до 24 часов, по причине возможной циркуляции антител (медиана продолжительности 50-85 дней)[16][17]. Антитела к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2 типа, однако, необходимо отметить факт присутствия антител (≈70 %) в крови пациентов, перенесших подключение к аппарату искусственного кровообращения[18]. В дальнейшем происходит взаимодействие IgG, Фактор4-Тр, гепарина с образованием иммунного комплекса (ИК), способного к адсорбции на мембране Тр[19,20], происходит активация тромбоцитов (Fc фрагмент IgG связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. Кроме того ИК способны активировать/повредить клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений[18][19]

Основными факторами способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4 являются заряд молекулы и её длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[18].

Кроме того, риск возникновении ГИТ остаётся в течение нескольких недель после полной отмены гепарина[16][20].

Клиническая картина[править | править код]

Клинические признаки появляются на 5-14 день и ранее при наличии 100 дневного анамнеза инфузий НФГ, что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. Часто первым и весьма неожиданным проявлением ГИТ является тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр более чем на 50 % от исходного[9][21]. Однако, описаны отдельные случаи возникновения тромбоза при нормальном уровне Тр[28]. Таким образом нет четкой корреляции между тромбозом и степенью падения Тр.

Несмотря на преимущественное поражение венозного русла (наиболее часто глубокие вены нижних конечностей, тромбоэмболиями, тромбозами церебрального синуса)[22], встречаются и артериальные тромбозы, последние проявляются ишемией нижних конечностей, нарушением мозгового кровообращения и инфарктом миокарда.

К редким осложнениям ГИТ относят:

  1. Гепарин индуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, также над конечностями и носом, проявляющийся эритемой, последующими пурпурой и геморрагией, аналогичные варфариновому поражению кожи. Возможное объяснение подобных проявлений — микротромботизация сосудистого русла[10][23].
  2. Острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, грудной болью, фатальным кардиоваскулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5-30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами[24].
  3. Гепаринорезистентность — необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагуляции. Патогенез предполагает нейтрализацию гепарина ТФ-4, высвобождающимся в избытке из активированных тромбоцитов или образование тромбоцитарных микрочастиц, обладающих прокоагулянтой активностью[20].
  4. Кровотечения крайне редки, вероятность которых напрямую зависит от количества Тр. Наиболее часто описывают кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперитонеальные[15][25].

Диагностика[править | править код]

Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений использую бальную систему, данные лабораторных исследований могут учитываться только лишь как дополнительные, в виду низкой специфичности и частого физического отсутствия последних в лечебном учреждении, кроме того необходимо исключить все возможные другие причины клинических проявлений[22].

Бальная оценка вероятности ГИТ 2 типа

Признак 2 балла 1 балл 0 баллов
Тромбоцитопения Падение Тр более 50% или Тр≥20,000 Падение Тр на 30-50% или Тр≥10,000 Падение Тр менее 30% или Тр≤10,000
Время манифестации 5-10 сутки или 1 первые сутки
(с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней)
≥10 сутки или ≥1 дня
(с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней)
≤4 дней без анамнеза инфузии гепарина
Тромбоз или др. осложнения Доказанный тромбоз, некроз кожи,
или системная реакция после болюса гепарина
Тромбоз Отсутствие доказанного тромбоза
Другие причины тромбоцитопении Нет Возможны Есть

6-8 высокий риск, 4-5 средний риск, менее 3 недостоверный риск

Лабораторная диагностика[править | править код]
  1. Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С14серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов[26][27][28].
  2. Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчет агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2-4 часов. Чувствительность 90 %, специфичность 30-50 % .
  3. Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА Elisa .Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичносит АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю[29][30].
  4. Проточная цитометрия — основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина V[31].
  5. PIFA антитела к гепарин-ТФ-4,чувствительность 95 %, специфичность около 80 %, время исполнения — несколько часов[32].
  6. Использование полимерных частиц, покрытых ТФ-4, при взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. На данный момент эта методика находится на стадии апробации[33][34].

Наличие АТ является необходимым, но не достаточным критерием постановки диагноза, напротив — отсутствие АТ является абсолютным признаком отсутствия ГИТ[10].

Дифференциальная диагностика[править | править код]

  1. Другие виды тромбоцитопений[35]. а. Послеоперационная гемоделюция. б. Избыточное потребление Тр (кровотечение, ДВС, малярия, сепсис, внутрисосудистые устройства). в. Псевдотромбоцитопения (EDTA опосредованная тромбоцитопения, GP IIb/IIIa тромбоцитопения). г. Повышенное разрушение Тр (токсическое воздействие, онкогематология, радиация). д. Недостаточное образование Тр. е. Секвестрация Тр (гипотермия, гиперспленизм).
  2. Антифосфолипидный синдром.
  3. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
  4. Гиперспленизм.
  5. Сепсис.
  6. Тромболитическая терапия.
  7. ДВС-синдром.

Несмотря на 50-летнюю историю заболевания и бурное развитие фармакологии, сегодня не существует общепризнанных рекомендаций по лечению ГИТ, основанных на многоцентровых исследований. Однако разработан алгоритм, позволяющий в той или иной мере проводить лечебные мероприятия с разной степенью эффективности.

Алгоритм действий при возможной или уже подтвержденной ГИТ[править | править код]

  1. Исключить любой источник гепарина в том числе НМГ, по причине возможной перекрёстной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
  2. Назначить альтернативные антикоагулянты.
  3. Тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом.
  4. Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования.
  5. Так как возможно развитие варфарин-ассоциированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 000. Пациентам, уже получившим варфарин, — назначить витамин K 10 мг per os[36][37].
  6. Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен[21].

Альтернативные антикоагулянты (АК)[править | править код]

Альтернативные антикоагулянты являются единственным радикальным методом лечения ГИТ 2 типа. Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.

Молекулярная структура аргатробана
Ингибиторы тромбина[править | править код]

1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Основной метаболизм — почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отек челюстно-лицевой области. Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5) каждые 4 ч. • Уровень МНО • Не воздействует на активированные тромбоциты • Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путём почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз[38][39][40][41].

2. Аргатробан — применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрезкожных вмешательств. Т ½ = 39-51 минута. Основной метаболизм — печень. Преимущества: аллергические реакции не описаны. Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1.5-3.0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности и/или повышения АлТ/АсТ более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин[42][43][44][45][46][47][48].

3. Бивалирудин — синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрезкожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к АИКу. Преимущества: • Основной метаболизм вне печени и почек • Аллергические реакции не описаны • Т ½ составляет 25-35 минут • Не влияет на уровень МНО Недостатки: • Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5), контроль каждые 4 ч. • Требует дополнительной антитромбоцитарной терапии[49][50][51][61].

Ингибиторы фактора Х[править | править код]

1. Фондапаринукс — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • Цена препарата Недостатки: • Спинальная/эпидуральная гематома — (10 %) Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно и не всегда доступно[52][53][54][55][56][67].

2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ Преимущества: • Способ введения — подкожно 2 раза/сутки • Не проникает через плацентарный барьер Недостатки: • Возможна перекрёстная реакция с АТ к гепарину (10—20 %) • Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно • Большой период полувыведения[15][57][58][59][60].

3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения[61][62][63][75].

Длительность терапии[править | править код]

Длительность терапии не определена, однако с учетом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от АК на варфарин. Но не раньше полного восстановления уровня Тр[63].

ГИТ 2 типа и кардиохирургия[править | править код]

В виду высоко риска послеоперационной ГИТ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения длящаяся более 5 суток должна требует обязательного исключения ГИТ[64].

При наличии ГИТ в анамнезе и показаний к проведению плановой операции на сердце необходимо удостовериться в отсутствии специфических АТ одним из иммунологических методов. При позитивных иммунологических реакциях операция должна быть отложена сроком на 2 недели до повторного иммунологического исследования. При отсутствии АТ препаратом выбора является НФГ совместно с антиагрегантными препаратами из разряда тирофибана[65].

Кроме того, желательно исключить любое воздействие гепарина как до, так и после оперативного вмешательства заменив при необходимости НФГ на агратробан, лепирудин, бивалирудин[47].

При наличии показаний к проведению экстренной операции АКШ или ЧКВ на сердце среди пациентов с ГИТ давностью менее 100 суток, а также текущей ГИТ препаратами выбора являются: бивалирудин — при подключении АИКа и липерудин — при операциях без АИКа[66].

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. 1 2 Kelton J.G., Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective (англ.) // Blood (англ.)русск. : journal. — American Society of Hematology (англ.)русск., 2008. — October (vol. 112, no. 7). — P. 2607—2616. — doi:10.1182/blood-2008-02-078014. — PMID 18809774. Архивировано 6 января 2010 года.
  3. Weismann R.E., Tobin R.W. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy (англ.) // JAMA : journal. — 1958. — February (vol. 76, no. 2). — P. 219—225. — PMID 13497418.
  4. Natelson E.A., Lynch E.C., Alfrey C.P., Gross J.B. Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy (англ.) // Annals of Internal Medicine (англ.)русск. : journal. — 1969. — December (vol. 71, no. 6). — P. 1121—1125. — PMID 5391254.
  5. Rhodes G.R., Dixon R.H., Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations (англ.) // Surg Gynecol Obstet : journal. — 1973. — March (vol. 136, no. 3). — P. 409—416. — PMID 4688805.
  6. Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J., et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 1995. — May (vol. 332, no. 20). — P. 1330—1335. — doi:10.1056/NEJM199505183322003. — PMID 7715641.
  7. Motokawa S., Torigoshi T., Maeda Y., et al. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics (англ.) // BMC Musculoskelet Disord : journal. — 2011. — Vol. 12. — P. 22. — doi:10.1186/1471-2474-12-22. — PMID 21261941.
  8. 1 2 Warkentin T.E., Greinacher A. So, does low-molecular-weight heparin cause less heparin-induced thrombocytopenia than unfractionated heparin or not? (англ.) // Chest : journal. — 2007. — October (vol. 132, no. 4). — P. 1108—1110. — doi:10.1378/chest.07-1553. — PMID 17934108. (недоступная ссылка)
  9. 1 2 Jang I.K., Hursting M.J. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation (англ.)русск. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2005. — May (vol. 111, no. 20). — P. 2671—2683. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.518563. — PMID 15911718. (недоступная ссылка)
  10. 1 2 3 4 Greinacher, Andreas; Warkentin, Theodore E. Heparin-induced thrombocytopenia (неопр.). — New York, N.Y: Marcel Dekker (англ.)русск., 2004. — С. 106—107. — ISBN 0-8247-5625-8.
  11. ↑ Antibodies to Platelet Factor 4–Heparin After Cardiopulmonary Bypass in Patients Anticoagulated With Unfractionated Heparin or a Low-Molecular-Weight Heparin : Clinical Implications for Heparin-Induced Thrombocytopenia (неопр.). Дата обращения 28 августа 2011. Архивировано 26 августа 2012 года.
  12. Datta I., Ball C.G., Rudmik L., Hameed S.M., Kortbeek J.B. Complications related to deep venous thrombosis prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature (англ.) // J Trauma Manag Outcomes : journal. — 2010. — Vol. 4. — P. 1. — doi:10.1186/1752-2897-4-1. — PMID 20205800.
  13. Arepally G.M., Ortel T.L. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2006. — August (vol. 355, no. 8). — P. 809—817. — doi:10.1056/NEJMcp052967. — PMID 16928996.
  14. 1 2 Brieger D.B., Mak K.H., Kottke-Marchant K., Topol E.J. Heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Journal of the American College of Cardiology (англ.)русск.. — 1998. — June (vol. 31, no. 7). — P. 1449—1459. — PMID 9626819.
  15. 1 2 3 Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update (неопр.) // Thromb J. — 2005. — October (т. 3). — С. 14. — doi:10.1186/1477-9560-3-14. — PMID 16202170.
  16. 1 2 Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis (англ.) // Annals of Internal Medicine (англ.)русск. : journal. — 2001. — October (vol. 135, no. 7). — P. 502—506. — PMID 11578153.
  17. Warkentin T.E., Kelton J.G. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2001. — April (vol. 344, no. 17). — P. 1286—1292. — doi:10.1056/NEJM200104263441704. — PMID 11320387.
  18. 1 2 Messerli, Adrian W.; Askari, Arman T. Management strategies in antithrombotic therapy (англ.). — New York: Wiley, 2007. — ISBN 0-470-31938-0.
  19. Greinacher A., Pötzsch B., Amiral J., Dummel V., Eichner A., Mueller-Eckhardt C. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen (англ.) // Thrombosis and Haemostasis (англ.)русск. : journal. — 1994. — February (vol. 71, no. 2). — P. 247—251. — PMID 8191407.
  20. 1 2 Warkentin T.E., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The American Journal of Medicine (англ.)русск. : journal. — 1996. — November (vol. 101, no. 5). — P. 502—507. — PMID 8948273.
  21. 1 2 Warkentin T.E., Greinacher A., Koster A., Lincoff A.M. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) (англ.) // Chest : journal. — 2008. — June (vol. 133, no. 6 Suppl). — P. 340S—380S. — doi:10.1378/chest.08-0677. — PMID 18574270. (недоступная ссылка)
  22. 1 2 Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management (англ.) // British Journal of Haematology (англ.)русск. : journal. — 2003. — May (vol. 121, no. 4). — P. 535—555. — PMID 12752095.
  23. Mar A.W., Dixon B., Ibrahim K., Parkin J.D. Skin necrosis following subcutaneous heparin injection (англ.) // Australas. J. Dermatol. : journal. — 1995. — November (vol. 36, no. 4). — P. 201—203. — PMID 8593109.
  24. Ling E., Warkentin T.E. Intraoperative heparin flushes and subsequent acute heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Anesthesiology (англ.)русск. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 1998. — December (vol. 89, no. 6). — P. 1567—1569. — PMID 9856734.
  25. Bleasel J.F., Rasko J.E., Rickard K.A., Richards G. Acute adrenal insufficiency secondary to heparin-induced thrombocytopenia-thrombosis syndrome (англ.) // The Medical Journal of Australia (англ.)русск. : journal. — 1992. — August (vol. 157, no. 3). — P. 192—193. — PMID 1635495.
  26. Greinacher A., Juhl D., Strobel U., et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes (англ.) // Journal of Thrombosis and Haemostasis (англ.)русск. : journal. — 2007. — August (vol. 5, no. 8). — P. 1666—1673. — doi:10.1111/j.1538-7836.2007.02617.x. — PMID 17488345.
  27. Pouplard C., Amiral J., Borg J.Y., Laporte-Simitsidis S., Delahousse B., Gruel Y. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Am. J. Clin. Pathol. : journal. — 1999. — May (vol. 111, no. 5). — P. 700—706. — PMID 10230362.
  28. Warkentin T.E., Sheppard J.A., Horsewood P., Simpson P.J., Moore J.C., Kelton J.G. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Blood (англ.)русск. : journal. — American Society of Hematology (англ.)русск., 2000. — September (vol. 96, no. 5). — P. 1703—1708. — PMID 10961867. (недоступная ссылка)
  29. Warkentin T.E., Sheppard J.A. Testing for heparin-induced thrombocytopenia antibodies (англ.) // Transfus Med Rev : journal. — 2006. — October (vol. 20, no. 4). — P. 259—272. — doi:10.1016/j.tmrv.2006.05.001. — PMID 17008164.
  30. Whitlatch N.L., Kong D.F., Metjian A.D., Arepally G.M., Ortel T.L. Validation of the high-dose heparin confirmatory step for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Blood (англ.)русск. : journal. — American Society of Hematology (англ.)русск., 2010. — September (vol. 116, no. 10). — P. 1761—1766. — doi:10.1182/blood-2010-01-262659. — PMID 20508160. (недоступная ссылка)
  31. Tomer A., Masalunga C., Abshire T.C. <53::AID-AJh20>3.0.CO;2-F Determination of heparin-induced thrombocytopenia: a rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibody-mediated platelet activation (англ.) // American Journal of Hematology (англ.)русск. : journal. — 1999. — May (vol. 61, no. 1). — P. 53—61. — PMID 10331512.
  32. Meyer O., Salama A., Pittet N., Schwind P. Rapid detection of heparin-induced platelet antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4) (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1999. — October (vol. 354, no. 9189). — P. 1525—1526. — doi:10.1016/S0140-6736(99)03625-9. — PMID 10551503.
  33. Fabris F., Ahmad S., Cella G., Jeske W.P., Walenga J.M., Fareed J. <1657:POHIT>2.0.CO;2 Pathophysiology of heparin-induced thrombocytopenia. Clinical and diagnostic implications--a review (англ.) // Archives of Pathology & Laboratory Medicine (англ.)русск. : journal. — 2000. — November (vol. 124, no. 11). — P. 1657—1666. — doi:10.1043/0003-9985(2000)124<1657:POHIT>2.0.CO;2. — PMID 11079020.
  34. Messmore H., Jeske W., Wehrmacher W., Walenga J. Benefit-risk assessment of treatments for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Drug Safety (англ.)русск. : journal. — 2003. — Vol. 26, no. 9. — P. 625—641. — PMID 12814331. (недоступная ссылка)
  35. Greinacher A., Selleng K. Thrombocytopenia in the intensive care unit patient (англ.) // Hematology Am Soc Hematol Educ Program : journal. — 2010. — Vol. 2010. — P. 135—143. — doi:10.1182/asheducation-2010.1.135. — PMID 21239783.
  36. Warkentin T.E., Elavathil L.J., Hayward C.P., Johnston M.A., Russett J.I., Kelton J.G. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Annals of Internal Medicine (англ.)русск. : journal. — 1997. — November (vol. 127, no. 9). — P. 804—812. — PMID 9382401.
  37. Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy (англ.) // Chest : journal. — 2004. — September (vol. 126, no. 3 Suppl). — P. 311S—337S. — doi:10.1378/chest.126.3_suppl.311S. — PMID 15383477. (недоступная ссылка)
  38. Greinacher A., Lubenow N., Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation (англ.)русск. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2003. — October (vol. 108, no. 17). — P. 2062—2065. — doi:10.1161/01.CIR.0000096056.37269.14. — PMID 14568897. (недоступная ссылка)
  39. Eichler P., Friesen H.J., Lubenow N., Jaeger B., Greinacher A. Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance (англ.) // Blood (англ.)русск. : journal. — American Society of Hematology (англ.)русск., 2000. — October (vol. 96, no. 7). — P. 2373—2378. — PMID 11001886. (недоступная ссылка)
  40. Gajra A., Vajpayee N., Smith A., Poiesz B.J., Narsipur S. Lepirudin for anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with continuous renal replacement therapy (англ.) // American Journal of Hematology (англ.)русск. : journal. — 2007. — May (vol. 82, no. 5). — P. 391—393. — doi:10.1002/ajh.20820. — PMID 17109386.
  41. ↑ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020807s011lbl.pdf
  42. Lewis B.E., Matthai W.H., Cohen M., Moses J.W., Hursting M.J., Leya F. Argatroban anticoagulation during percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Catheter Cardiovasc Interv : journal. — 2002. — October (vol. 57, no. 2). — P. 177—184. — doi:10.1002/ccd.10276. — PMID 12357516.
  43. Gosselin R.C., Dager W.E., King J.H., et al. Effect of direct thrombin inhibitors, bivalirudin, lepirudin, and argatroban, on prothrombin time and INR values (англ.) // Am. J. Clin. Pathol. : journal. — 2004. — April (vol. 121, no. 4). — P. 593—599. — doi:10.1309/D79K-4YG7-8NTN-YY38. — PMID 15080313. (недоступная ссылка)
  44. Yeh R.W., Jang I.K. Argatroban: update (англ.) // American Heart Journal (англ.)русск.. — 2006. — June (vol. 151, no. 6). — P. 1131—1138. — doi:10.1016/j.ahj.2005.09.002. — PMID 16781211.
  45. Lewis B.E., Wallis D.E., Leya F., Hursting M.J., Kelton J.G. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // JAMA : journal. — 2003. — Vol. 163, no. 15. — P. 1849—1856. — doi:10.1001/archinte.163.15.1849. — PMID 12912723. (недоступная ссылка)
  46. Lewis B.E., Wallis D.E., Berkowitz S.D., et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation (англ.)русск. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2001. — April (vol. 103, no. 14). — P. 1838—1843. — PMID 11294800. (недоступная ссылка)
  47. 1 2 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/20883s4lbl.pdf
  48. Lewis B.E., Wallis D.E., Hursting M.J., Levine R.L., Leya F. Effects of argatroban therapy, demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Chest : journal. — 2006. — June (vol. 129, no. 6). — P. 1407—1416

ru.wikipedia.org

ПРИМЕНЕНИЕ ГЕПАРИНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ | Макаров В.А., Кондратьева Т.Б.

Статья посвящена вопросам профилактики и лечения тромбозов и нарушений микроциркуляции. Описываются гепарины – антикоагулянты приямого действия, получившие наибольшее распространение в мировой клинической практике.

The paper deals with the prevention and treatment of thromboses and microcirculatory disorders, outlines heparins, direct-acting anticoagulants, which are widely used clinical practice all over the world.

Проф. В.А. Макаров, Т.Б. Кондратьева Гематологический центр ВГНЦ, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Prof. V.A. Makarov, T.B. Kondratyeva All-Russian Heparinology Research Center, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Проблемы профилактики и лечения тромбозов, а также нарушений микроциркуляции имеют важное значение для клинической практики. В России и странах СНГ отмечается неуклонный рост числа больных с заболеваниями, сопровождающимися тромбозами и эмболиями. К подобным заболеваниям относятся инфаркт миокарда, тромбозы сосудов конечностей, мозга, легких, глаз и др. Часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств, особенно на фоне использования аппаратов искусственного кровообращения. Показано, что причиной тромбоза может быть не только повреждение сосудистой стенки, но и патологические изменения ферментов свертывания крови и естественных антикоагулянтов. Активация свертывающей системы крови (т.е. ферментов, активирующих фибринообразование) характерна и для ДВС-синдрома. Последний является наиболее распространенной формой патологии гемостаза. Он часто встречается при многих заболеваниях и патологических состояниях, в частности при инфекционных болезнях, шоке, травматичных хирургических вмешательствах, терминальных состояниях, акушерской патологии, злокачественных опухолях, деструктивных процессах в органах и тканях, иммунной и иммунокомплексной патологии, острых аллергических реакциях, после обильных кровотечений, массивных гемотрансфузий, при передозировке лекарственных средств с прокоагулянтной активностью и др. [1].
   В связи с этим в указанных клинических ситуациях возникает необходимость использования веществ, препятствующих фибринообразованию, т. е. антикоагулянтов. Наибольшее распространение в клинической практике всего мира получили гепарины, относящиеся к группе антикоагулянтов прямого действия (т. е. взаимодействующих непосредственно с факторами свертывания крови).
   Гепарины – это различающиеся по молекулярной массе гликозаминогликаны, состоящие из сульфатированных остатков Д-глюкозамина и Д-глюкуроновой кислоты. Эти полимеры образуются в организме человека и животных и содержатся в основном в тучных клетках. Впервые они были обнаружены в 1916 г. J. McLean. В 1918 г. W. Howel и E. Holt выделили этот антикоагулянт из печени собаки (отсюда название – "гепарин"). Клиническое применение гепарина стало возможным после 1930 г., когда были получены его натриевые соли.
   Механизм антикоагулянтного действия гепаринов зависит от молекулярной массы. В нефракционированных препаратах (препаратах первого поколения) под названием "гепарин" преобладают высокомолекулярные фракции гликозаминогликана. Действие этих препаратов связано с тем, что они образуют комплекс с антитромбином III, ведущий к возрастанию способности последнего ингибировать тромбин, фактор Хагемана, факторы IX, X, XI и др.
   Низкомолекулярные фракции гепарина (менее 6 кД), содержащиеся в таких препаратах, как надропарин, даль- тепарин, эноксипарин, ревипарин и др., обладают иным механизмом антикоагулянтного действия. Последний связан в основном с ингибированием активности фактора Ха. В меньшей степени эти препараты влияют на активность фактора IIа (тромбина) и других факторов свертывания крови. Следует отметить, что для профилактики тромбообразования торможение активности фактора Ха более выгодно, чем воздействие на нижележащие фазы фибринообразования (см. рисунок), так как требует меньшего количества препарата.
   Гепарины долгое время выделяли из печени и легких крупного рогатого скота, затем из кишечника свиней, что оказалось выгоднее. Низкомолекулярные гепарины производят путем деполимеризации высоко- и среднемолекулярных полимеров.
   В настоящее время основными показаниями для проведения гепаринотерапии определены венозные тромбозы, тромбоэмболия легочной артерии, ДВС-синдром, нестабильная стенокардия, острый инфаркт, ишемический инсульт. С профилактической целью препараты гепарина используют при хирургических вмешательствах, при недостаточности кровообращения, для профилактики свертывания крови при использовании экстракорпорального кровообращения. Таким образом, препараты гепарина применяются у значительного контингента больных.
   Несмотря на то что гепаринотерапия проводится уже в течение 6 десятков лет и препараты гепарина доминируют и сегодня над другими антикоагулянтами прямого действия, лечение гепаринами сопряжено с риском возникновения ряда осложнений. В первую очередь – это возникновение кровотечений. Кровотечения при гепаринотерапии связаны не только с избыточной ингибицией фибринообразования, но и с тем, что на фоне данной терапии развивается тромбоцитопения. При этом возможны два варианта тромбоцитопении. При первом варианте кратковременная, быстрокупирующаяся после отмены гепарина тромбоцитопения связана с его способностью активировать агрегационную функцию тромбоцитов, потенцировать действие других стимуляторов агрегации и ослаблять анатиагрегационный эффект простациклина. При втором иммунном варианте наряду с повышенной внутрисосудистой агрегацией и потреблением тромбоцитов в микротромбы выявляются специфические аутоантитела к определенным тромбоцитарным рецепторам.
   К числу других осложнений гепаринотерапии относятся аллергические реакции, остеопороз, приапизм, а также снижение уровня антитромбина III.
   В последние годы проведено большое количество сравнительных исследований по оценке эффективности, безопасности и удобства клинического использования нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы обладают большей биодоступностью (более чем в 3 раза) при подкожном введении, чем нефракционированные препараты. Период полувыведения в 2 – 4 раза больше у низкомолекулярных гепаринов, что способствует удлинению срока действия препарата. В связи с этим препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1 – 2 раза в сутки. Различия в фармакокинетике объясняются меньшей склонностью низкомолекулярных гепаринов связываться с белками плазмы, такими как богатый гистидином гликопротеин, тромбоцитарный фактор 4, витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда и др. Таким образом, препараты нефракционированного гепарина удаляются в две фазы: фазу быстрого насыщения, т. е. связывания с белком, и фазу почечного клиренса. Гепарины же низкой молекулярной массы почти полностью удаляются почками.
   Препараты нефракционированного гепарина вводят внутривенно, в виде капельных инфузий, подкожно, внутримышечно. Низкомолекулярные гепарины вводят подкожно, внутримышечно, а некоторые препараты и перорально.
   К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Возможно, в значительной степени с этим связан тот факт, что при использовании этих препаратов наблюдается меньший процент геморрагических осложнений. На основе этих закономерностей лечение низкомолекулярными гепаринами не нуждается в таком тщательном лабораторном контроле, как лечение нефракционированными препаратами.

   Часто в качестве лабораторного контроля эффективности препарата определяют время свертывания и рекальцификации цельной крови, частичное тромбопластиновое время в различных модификациях, активированное время свертывания. Однако эти методики не отличаются высокой восприимчивостью. Они мало чувствительны к низким концентрациям гепарина в крови. Несколько более восприимчив тест активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), а также тромбинового (а лучше тромбинкальциевого) времени. При использовании теста АЧТВ показано, что при гепаринотерапии (нефракциониравонным гепарином) для достижения терапевтического эффекта необходимо удлинение времени в 1,5 – 2,5 раза. Более специфичными являются методы, основанные на измерении активности тромбина при его ингибировании плазмой больного, леченного гепарином (т. е. определяется анти-IIа-антитромбиновая активность гепарина). Чувствительность метода возрастает при такой постановке, когда в плазму вносится тромбин повышенной активности и активность регистрируется с помощью хромогенного субстрата (например, S-2288).
   При контроле лечения препаратами низкомолекулярных гепаринов особое значение имеет определение анти-Ха-активности плазмы. В качестве индикатора реакции целесообразно использовать хромогенные субстраты. В связи с этим интересно сравнить соотношение антитромбиновой и анти-Ха-активностей у различных препаратов гепарина. У нефракционированного гепарина она примерно равна 1. У нефракционированных гепаринов это соотношение составляет: для дальтепарина – 2.2, логипарина – 1.5, надропарина – 3.5, эноксопарина – 3.9 [2]. Вопросы дозирования препаратов гепарина и контроля лечения при различных заболеваниях изложены во многих публикациях, справочниках и руководствах [3 – 6].
   В последние годы был проведен ряд исследований с анализом больших групп больных по сравнительной оценке клинической эффективности препаратов нефракционированного и низкомолекулярного гепарина. По данным J. Hirst [7], при лечении венозного тромбоза нефракционированными гепаринами и оральными антикоагулянтами повторные венозные тромбоэмболии отмечены в 0,8% случаев, при лечении нефракционированным препаратом и оральными антикоагулянтами – в 3,2%. Смертность в первом случае составила 3,2%, в том числе вследствие тромбоэмболии легочной артерии – 0,1%, а во втором случае – 5,9%, в том числе вследствие тромбоэмболии легочной артерии – 0,2%. Выраженная кровоточивость составила при лечении низкомолекулярными гепаринами 3%, а нефракционированными – 6,7%, малая кровоточивость в первом случае составила 11%, во втором – 9,9%. Улучшение показателей венограмм в первом случае составило 65,3%, во втором – 52%. По данным F.J.J. Turpie [8], смертность при лечении венозных тромбозов нефракционированным гепарином составила 7,1%, а при лечении низкомолекулярным гепарином – 3,9%. При нестабильной стенокардии нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин обладают близкими по силе эффектами в плане предотвращения смерти, развития инфаркта миокарда, реваскуляризации и др. [9].
   В литературе встречаются данные о том, что низкомолекулярные гепарины более безопасны в плане геморрагических осложнений, чем нефракционированные гепарины при нарушениях мозгового кровообращения [10].
   Суммируя изложенное, можно заключить, что в настоящее время большинство исследователей считают низкомолекулярные гепарины по силе действия не уступающими нефракционированному гепарину. Однако, как было указано ранее, они имеют ряд преимуществ. Это объясняет тот факт, что после 13 лет клинического применения низкомолекулярные препараты постепенно вытесняют нефракционированный гепарин во многих областях медицины.
   Появление низкомолекулярных гепаринов в клинике совпало по времени с внедрением и других новых антикоагулянтов прямого действия. Речь идет прежде всего о гирудине, его производных, а также синтетических и пептидных ингибиторах тромбина. Указанные препараты не нуждаются в эндогенных кофакторах, в частности антитромбине III. Однако следует учесть, что в случае возникновения опасности геморрагий, отравление этими препаратами труднее купировать, так как они пока не имеют специфических антагонистов. Между тем эффект гепаринов снимается специфическими антагонистами – протамина сульфатом, полибреном и др.
   Исходя из тех преимуществ, которыми обладают гепарины, поиск новых антикоагулянтов прямого действия активно ведется среди сульфатированных полимеров. В частности, полисульфаты пентозана, дерматана и др. также применяются за рубежом в клинической практике. Однако они уступают гепаринам по удельной активности и безопасности применения.
   В лаборатории патологии и фармакологии гемостаза Гематологического научного центра РАМН [11] разрабатывается новый антикоагулянт хиторин, представляющий собой смесь гепарина и полисульфата хитозана определенной молекулярной массы и степени сульфатирования. Подобный состав обусловлен тем, что авторам впервые удалось показать способность полисульфата хитозана потенцировать антикоагулянтный эффект гепарина. Хиторин, обладая близкой к гепарину удельной активностью, меньше влияет на концентрацию тромбоцитов в крови и обладает меньшей геморрагической активностью. Завершающиеся доклинические испытания свидетельствуют о низкой токсичности хиторина.
   Таким образом, за 60 лет применения в клинике препараты гепарина показали высокую эффективность в профилактике и лечении тромбозов и ДВС-синдрома. За последние 13 лет удалось выявить преимущества низкомолекулярных препаратов гепарина перед нефракционированными препаратами. Гепарины служат основой для разработки новых антикоагулянтов прямого действия.   

Литература:

   1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., Мед., 1988.
   2. Annotation: low molecular weight heparin (S). Brit J Haematol 1995;90:1.
   3. Баркаган З.С. В кн.: Руководство по гематологии, по ред. А.И. Воробьева, М., Мед., т.2, 1985, с.160.
   4. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.Н. Внутрисосудистое свертывание крови. Киев, Здоров`я, 1989.
   5. Исследование системы крови в клинической практике. Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова, М. Триада-Х, 1997.
   6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. т.1, Харьков, Торсинг, 1997, с.462.
   7. Hirsh J, et al. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism. Thrombos Haemostas 1995;74(1):360.
   8. Turpie AJJ. New therapeutic opportunities for heparins: what does low molecular weight heparin offer? Thrombosis and Thrombolysis 1996;3:145.
   9. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRJSC) Study Group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. The Lancet 1996;347:561.
   10. Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Low molecular weight heparin in ischemic stroke. Fiss study. N Engl Med 1995;333(4):1588.
   11. Дрозд Н.Н., Макаров В.А., Башков Г.В. и др. Влияние совместного введения гепарина и сернокислого эфира хитозана на функцию гемостаза. Эксп. и клин. фармакол, 1996, 59, 1, 30.

www.rmj.ru

инструкция по применению, особенности введения, механизм действия

Нормальная сворачиваемость крови человека – один из важнейших факторов здорового функционирования всех органов и систем. Гепарин относится к антикоагулянтам, то есть предотвращает патологическую сворачиваемость крови. У здорового человека описываемое вещество вырабатывается клетками печени, легких и некоторых других органов. При нарушении этого процесса и недостаточном синтезе вещества необходимо искусственное введение гепарина.

Клинические характеристики

МНН (Международное непатентованное наименование) лекарства – Гепарин натрий (Heparin sodium).

Фармакологическая группа – антикоагулянт прямого действия.

Препарат в форме геля и мази отпускается без рецепта врача. При покупке средства в ампулах для введения инъекции необходимо предъявить рецепт.

Форма выпуска и состав препарата

Лекарство Гепарин производится в нескольких медикаментозных формах. К ним относят:

  • раствор Гепарин;
  • мазь;
  • гель.

Гепарин раствор для инъекций имеет прозрачный или светлый желтоватый оттенок, без запаха, выпускается в ампулах по 5 и 10 штуку в картонной коробке.

Мазь фасуется в алюминиевые тубы по 10 или 25 г. Каждая из которых помещена в картонную упаковку, включающую вкладыш инструкцию по применению.

Гель производится в тубах с различной дозировкой, фасуется по 15, 20, 30, 50 и 100 г. Каждая упаковка содержит аннотацию к использованию лекарственного средства.

Препарат Гепарин включает в состав основное действующее вещество – гепарин и вспомогательные компоненты.

Фармакодинамика

Фармакологическое действие описываемого лекарства заключается прежде всего в процессе торможения образования фибрина. При введении Гепарина внутривенно достигается следующий эффект:

  • усиление почечного кровотока;
  • повышение сопротивляемости мозговых сосудов;
  • снижение активности сурфактанта в легочных тканях;
  • уменьшение выработки альдостерона корой надпочечников;
  • предотвращение образования тромбов в артериях;
  • профилактика первичных и повторных инфарктов миокарда;
  • предупреждение случаев внезапной смерти больного.

Действие препарата при его использовании в виде инъекции наступает довольно быстро

Применение препарата Гепарин в виде мази или геля дает возможность снять воспалительный процесс в области пораженных участков, достичь рассасывания тромбов и кожных гематом. В результате уже имеющиеся тромбы рассасываются, а новые не образовываются. Механизм действия Гепарина при местном использовании заключается в угнетении синтеза тромбина, снижении агрегации тромбоцитов, подавлении активности гиалуронидазы.

Важно! Обе формы выпуска препарата имеют свои показания к применению и противопоказания. Решение о назначении того или иного средства принимает исключительно врач.

Фармакокинетика

Действие Гепарина отмечается довольно быстро. При внутривенном введении эффект наблюдается практически сразу. После постановки внутримышечной инъекции действие наступает через 10–15 минут. Метаболизм препарата Гепарин проходит в печени, выводятся компоненты почками. Связь с белками составляет около 95%. В таком состоянии активный компонент находится до 5 часов, что объясняет продолжительное действие медикамента.

Показания к применению

Действие Гепарина в виде уколов или мази для наружного применения несколько отличается. Рассмотрим показания к использованию различных форм выпуска лекарства.

Инъекции гепарина показаны пациентам при таких состояниях:

  • тромбозы почечных сосудов;
  • эндокардит бактериального происхождения;
  • волчаночный нефрит;
  • предотвращение образования тромбов в ходе хирургических вмешательств;
  • митральные пороки сердца;
  • прохождение гемодиализа;
  • применение в процедуре при переливании крови.

Гепарин используют для лечения и профилактики тромбов

Применение Гепарина в форме геля и мази показано при следующих состояниях:

  • лечение тромбофлебитов поверхностных сосудов;
  • наружный вид геморроя;
  • воспаление геморроидальных вен после родового процесса;
  • трофические язвы на ногах;
  • поверхностные маститы;
  • лечение подкожных гематом;
  • травмы кожи, не сопровождающиеся открытыми ранами на теле;
  • повреждение мышечных волокон, сухожилий.

Мазь и гель разрешается использовать самостоятельно в домашних условиях по назначению лечащего врача. Внутривенно или внутримышечно препарат вводится исключительно медицинским работником.

Противопоказания

Противопоказания к использованию Гепарина определяются в зависимости от формы производства медикамента.

Лекарство в уколах запрещено пациентам при наличии таких состояний:

  • чувствительность организма к активным компонентам лекарства;
  • заболевания, характеризующиеся склонностью к кровотечениям;
  • патологическое расслоение аорты;
  • аневризма внутричерепного характера;
  • перенесение черепно-мозговых травм;
  • геморрагические инсульты;
  • артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозному контролю;
  • заболевания печени и почек с острым течением;
  • период менструации;
  • угроза преждевременных родов или выкидыша;
  • недавние роды, лактация;
  • язвенные поражения желудка и кишечника.

При склонности к кровотечениям средство противопоказано

Противопоказания Гепарина в виде мази и геля – это индивидуальная непереносимость активного компонента, состояния, сопровождающиеся нарушением процесса нормальной сворачиваемости крови, послеоперационные швы и открытые раны на теле, язвенные поражения.

Важно! Во время беременности и грудного вскармливания использование геля или мази Гепарин допускается только по назначению врача под его тщательным контролем.

Особенности лечения

Гепарин внутривенно на протяжении длительного времени желательно использовать во время стационарного лечения.

Врач должен обязательно учитывать особенности введения Гепарина. Одновременное внутримышечное введение других медикаментов с раствором Гепарина используют крайне редко, только в случае необходимости.

Если действие Гепарина при назначении уколов отсутствует, важно контролировать уровень антитромбина III в крови пациента.

Среди людей, страдающих артериальной гипертензий, необходимо регулярно проводить контроль артериального давления.

С особой осторожностью назначают препарат среди женщин, имеющих внутриматочные спирали, при туберкулезе в активной форме, во время лечения с помощью лучевой терапии.

Среди пожилых пациентов дозировка лекарства должна быть снижена, так как стандартные дозы препарата повышают угрозу кровоточивости.

Мазь или гель нельзя наносить на открытые раны. Следует избегать попадания средства на слизистую оболочку рта, глаз, половых органов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты Гепарина при грамотном использовании лекарства встречаются довольно редко, о чем свидетельствуют положительные отзывы врачей и пациентов. Несоблюдение инструкции по применению может вызвать такое осложнение, как кровоточивость. Чаще данное последствие диагностируется у людей с нарушением функции почек, печени, среди пациентов от 65 лет.

Побочные эффекты на фоне применения лекарства могут быть в виде тромбоцитопении с тромбоэмболией сосудов и кровоизлияний. В большинстве случаев такое состояние развивается при терапии лекарством в течение 7 и более суток.


Врач обязан предупредить пациента о возможных побочных эффектах

В месте постановки инъекции у больного может наблюдаться припухлость, болезненности, покраснение дермы. Как правило, после отмены препарата негативные последствия проходят самостоятельно, не требуют специального лечения.

Дозировка раствора

При различных состояниях медикаментозное средство используют в виде внутримышечных инъекций или внутривенного введения. При этом используется четкий алгоритм техники, соблюдение которого помогает достичь максимального лечебного эффекта, предотвратить негативные последствия. Обычно интервал между уколами составляет не менее 8 часов, но не более 12.

Медицинский работник обязан четко соблюдать дозировку вводимого препарата. Нарушение инструкций провоцирует отсутствие эффекта или передозировку.

При лечении тромбозов пациенту рекомендуется вводить 5 тысяч ЕД. При особо тяжелых состояниях врач может повысить дозировку до 10 тысяч ЕД. В роли альтернативной терапии каждые 12 часов больному назначают по 15 тысяч ЕД.

В медицинской практике разводят Гепарин в 1000 мл изотонического раствора натрия хлорида. В одно и то же место колоть инъекцию не рекомендуется, что связано с развитием местных реакций на коже после постановки укола. Соблюдение техники введения обеспечивает минимальное количество раздражений дермы и побочных эффектов.

Важно! Разведение Гепарина осуществляется исключительно физиологическим раствором. Самостоятельная постановка инъекций опасна для здоровья и жизни больного.

Применение мази и геля

Инструкция по применению Гепарина в виде мази подразумевает местное использование средства. Мазью обрабатывают больные участки от 2 до 4 раз в сутки. На открытые раны и послеоперационные швы наносить средство нельзя.

При лечении варикозного расширения вен запрещено втирать средство, так как это может вызвать распространение воспалительного процесса по вене, отрыв тромба.


Гепариновую мазь наносят в четком соответствии с инструкцией

Для лечения гематом и ссадин мазь наносят на протяжении суток, обычно более длительного лечения не требуется.

При варикозном расширении вен в области анального отверстия средство применяют для компрессов.

Применение среди беременных

Несмотря на то что Гепарин способен спровоцировать нежелательные побочные эффекты среди женщин, вынашивающих ребенка, польза от его применения во многих ситуациях превышает риск.

Клинически доказано, что активные компоненты средства не способны проникать через плаценту, следовательно, не могут навредить ребенку. Важно отметить, что это не означает, что использовать лекарство можно самостоятельно. Назначать препарат в этот деликатный период должен исключительно врач.

Курс лечения, длящийся до 7 суток, не требует контроля состояния крови. Если терапия занимает более недели, пациентка должна сдать кровь для лабораторного исследования.

Использование Гепарина иногда провоцирует нарушение уровня кальция в организме. Во время беременности может понадобиться дополнительная терапия, включающая медикаменты и биологически активные добавки с кальцием.

Использование в педиатрии

Гепарин детям в различных формах выпуска назначает лечащий врач при наличии показаний к применению. Инъекции чаще используют для предупреждения образования тромбов после перенесенных хирургических вмешательств. Возрастные ограничения отсутствуют, но до достижения 3 лет уколы назначают только в случае необходимости.

Медикаментозное средство в форме мази назначают детям от года, несмотря на то что аннотация запрещает применение лекарства до 3 лет. При склонности к кровотечениям или при риске их развития Гепарин среди детей противопоказан.

Лекарственное взаимодействие

Усиливается терапевтический эффект описываемого медикамента при сочетании его с нестероидными противовоспалительными средствами, антиагрегантами. При одновременном использовании с Тетрациклином, противоаллергическими препаратами, никотином действие Гепарина снижается.


При использовании препарата должно быть учтено его лекарственное взаимодействие

Аналоги

Список РЛС включает многие препараты, обладающие похожим действием и составом со средством Гепарин. К аналогам относят:

  • Виатромб – включает в состав гепарин натрия, выпускается в форме геля и спрея для местной обработки пораженных участков;
  • Гепарин акрихин – гель антикоагулянт, применяемый для устранения тяжести в ногах, отеков, при варикозном расширении вен. Гепарин акрихин при неправильном применении вызывает побочные эффекты, поэтому использовать лекарство рекомендуется по рецепту врача;
  • Гель Лиотон – содержит то же самое действующее вещество, в медицинской практике используется для лечения болезней поверхностных вен, сопровождающихся образованием тромбов и изменением структуры сосудов;
  • Тромблесс гель – относится к группе прямых антикоагулянтов, оказывает противоотечное, антитромбатическое, противовоспалительное действие;
  • Гепарин Сандоз – раствор для постановки инъекций, используется для лечения и профилактики образования тромбов в глубоких венах, для предотвращения патологического свертывания крови при хирургических вмешательствах;
  • Гепарин Рихтер – раствор в ампулах, используемый для лечения и профилактики заболеваний сосудов, включая острое течение инфаркта миокарда.

Важно! Одновременно использовать средство в виде мази и раствора нельзя, так как это может спровоцировать передозировку.

Условия продажи и хранения

Средство в форме геля и мази отпускается из аптек без рецепта врача. Ампулы относятся к препаратам, которые продают по рецепту.

Хранить лекарство рекомендуется в прохладном темном месте, недоступном для детей, при температуре не выше 25 градусов.

Отзывы пациентов

Антонина, г. Саранск
«Моему отцу после перенесения инфаркта миокарда назначили курс лечения с помощью уколов Гепарин. Как сказал врач, это было необходимо для предотвращения повторного приступа. К счастью, терапия прошла без осложнений, сейчас папа уже дома, чувствует себя хорошо».

Валерий, г. Тамбов
«Пользуюсь мазью на основе гепарина уже очень давно. Этот препарат помогает мне избавиться от неприятных ощущений при геморрое, снимает боль и воспаление. Конечно, знаю, что применять лекарство нужно по назначению врача, но не всегда находится время посетить больницу. Побочных эффектов на фоне использования мази не возникало».

Елена, г. Химки
«Я медик и знаю, что препараты антикоагулянты, к которым относится Гепарин, нередко провоцируют нежелательные последствия. Сама использую средство только при необходимости. Страдаю варикозным расширением вен, поэтому противотромботическая терапия для меня необходима. Раз в год прохожу лечение с помощью уколов, а при обострениях заболевания пользуюсь мазью. Помогает лекарство хорошо».

icvtormet.ru

19.Укажите механизм антиагрегантного действия

ацетилсалициловой кислоты:

А.Потенцирование эффектов аденозина

В.Угнетение перехода протромбина в тромбин

С.Угнетение циклооксигеназы тромбоцитов

Д.Активация циклооксигеназы тромбоцитов

Е.Инактивация тромбина

20.Укажите механизм действия стрептокиназы

на процесс фибринолиза:

А.Активация перехода профибринолизина в фибринолизин

В.Угнетение перехода профибринолизина в фибринолизин

С.Снижение агрегации тромбоцитов

Д.Инактивация тромбина

Е.Связывание ионов кальция

21.Выберите оптимальный путь введения гепарина

при остром трамбозе:

А.Внутривенный

В.Внутримышечный

С.Подкожный

Д.Ингаляционный

Е.Через кожу методом ионофореза

22.Длительность действия гепарина при

внутривенном введении:

А.1 - 2 часа

В.15 - 20 минут

С.3 - 5 часов

Д.18 - 36 часов

Е.3 - 5 дней

23.Непрямые антикоагулянты вводят:

А.Внутривенно

В.Внутримышечно

С.Через рот

Д.Подкожно

Е.Ректально

24.Действие гепарина при внутривенном введении

наступает через:

А.1 - 2 часа

В.Тотчас

С.15 - 20 минут

Д.18 - 36 часов

Е.3 - 5 дней

25.Действие неодикумарина наступает через:

А.1 - 2 мин.

В.3 - 5 часов

С.15 - 20 мин.

Д.18 - 36 часов

Е.3 - 5 дней

26. Показателем эффективности лечения гепарином

является изменение:

А.Количества тромбоцитов

В.Времени свертывания крови

С.Протромбинового времени

Д.Количества эритроцитов

Е.Цветного показателя

27. Показателем эффективности лечения непрямыми

антикоагулянтами является изменение:

А.Количества тромбоцитов

В.Времени свертывания крови

С.Протромбинового индекса

Д.Количества эритроцитов

Е.Цветного показателя

28.Укажите механизм действия непрямых антикоагулянтов:

А.Инактивация готовых факторов свертывания крови

В.Стимуляция перехода профибринолизина в фибринолизин

С.Угнетение синтеза профакторов свертывания крови в печени

Д.Угнетение агрегации тромбоцитов

Е.Активация фибринолиза

Укажите антагонисты препаратов:

29.Гепарина А.Викасол

30.Неодикумарина В.Протамина сульфат

31.Стрептокиназа С.Аминокапроновая кислота

32.Аминокапроновая кислота Д.Стрептокиназа

Для вопросов 33-41 подберите ответ, обозначенный буквами А-Е:

А-если верно 1,2,3

В-если верно 1,3

С-если верно 2,4

Д-если верно 4

Е-если все верно

33.Укажите механизм действия гепарина:

1.Угнетение агрегации тромбоцитов

2.Нарушение перехода протромбина в тромбин

3.Угнетение превращения фибриногена в фибрин

4.Нарушение синтеза профакторов свертывания крови в печени

34.Механизм действия гепарина включает:

1.Снижение агрегации и адгезии тромбоцитов

2.Угнетение образования протромбиназы и перехода

протромбина в тромбин

3.Инактивацию тромбина и нарушение перехода

фибриногена в фибрин

4.Связывание ионов кальция

35.Показания к применению гепарина:

1.Инфаркт миокарда

2.Острые тромбозы

3.Тромбофлебит

4.Геморрагический диатез

36.Для непрямых антикоагулянтов характерно:

1.Длительное действие

2.Медленное наступление эффекта

3.Кумуляция

4.Эффективность при пероральном введении

37.Показания к назначению неодикумарина:

1.Инфаркт миокарда (с гепарином)

2.Тромбофлебит

3.Длительная терапия тромбоэмболических состояний

4.Острый тромбоз

38.Осложнения при использовании гепарина:

1.Геморрагический синдром

2."Рикошетный" тромбоз

3.Аллергические реакции

4.Тромбоцитопения

39.Укажите средства помощи при передозировке

непрямых антикоагулянтов:

1.Протамина сульфат

2.Викасол

3.Аминокапроновая кислота

4.Кальция хлорид, аскорбиновая кислота

40.Укажите показания к назначению фибринолитиков:

1.Профилактика тромбозов

2.Передозировка аминокапроновой кислоты

3.Длительная терапия тромбоэмболических состояний

4.Острый тромбоз

41.Укажите осложнения при введении стрептокиназы:

1.Кровотечение

2."Рикошетный" тромбоз

3.Аллергические реакции

4.Язва желудка

Для вопросов 42-52 оцените правильность утверждений,

их логическую связь и подберите ответ, обозначенный буквами А-Е:

Утверждение 1

Утверждение 2

Связь

А

верно

верно

верна

В

верно

верно

неверна

С

верно

неверно

неверна

Д

неверно

верно

неверна

Е

неверно

неверно

неверна

42.Гепарин следует вводить перорально,

потому что

гепарин является кислым мукополисахаридом

studfile.net

2. Антикоагулянты. Механизм действия гепарина и антикоагулянтов непрямого действия. Применение. Осложнения. Антагонисты антикоагулянтов прямого и непрямого действия.

Антиагреганты

  • аспирин (в малых дозах)

  • трентал (пентоксифиллин)

  • танакан

  • клопидогрель (плавикс)

Механизм действия гепарина:

Гепарин – кислый мукополисахарид, содержащий большое количество отстатков серной кислоты с отрицательным зарядом. Действует на положительно заряженные факторы свертывания крови.

Гепарин

Фармакологическая группа: Антикоагулянты прямого действия.

Механизм действия: антитромботическое действие, которое связано с его прямым влиянием на систему свертывания крови. 1) За счет отрицательного заряда блокирует I фазу; 2) Связываясь с антитромбином Ш плазмы крови и изменяя конформацию его молекулы, гепарин способствует занчительному ускорению связывания антитромбина Ш с активными центрами факторов свертывающей системы крови => торможение тромбообразования - нарушение П фазы;

3) нарушение образования фибрина - Ш фаза; 4) увеличивает фибринолиз.

Эффекты: уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышает сосудистую проницаемость, стимулирует коллатеральное кровообращение, оказывает спазмолитическое действие (антагонист адреналина), снижает содержение холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение: при остром инфаркте миокарда, тромбозы и эмболии магистральных вен и артерий, сосудов мозга, для поддержания гипокоагулирующего состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и аппаратуре для гемодиализа. Побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции, тромбоцитопения, остеопороза, алопеция, гипоальдостеронизм.

Противопоказан при геморрагических диатезах, при повышенной проницаемости сосудов, кровотечениях, подостром бактериальном эндокардите, тяжелых нарушениях функции печени и почек, острых и хр. Лейкозах, апластических и гипопластических анемиях, венозной гангрене.

Антагонистом гепарина являются протаминосульфат, убиквин, толлуидиновый синий.

Антагонист антикоагулянтов непрямого типа действия: витамин К (викасол)

3. Больному с воспалением легких при температуре тела 37,8 начали проводить курс антибиотикотерапии. После 2х инъекций состояние больного улучшилось, но затем жар усилился, температура тела достигла 39. Доктор не отменил антибиотик, а назначил обильное питье, диуретик, витамин С, преднизолон. Состояние больного улучшилось. Каким антибиотиком мог лечиться больной (только один ответ верен)?

Обладающие бактерицидным действием

 массовая гибель бактерий с высвобождением эндотоксинов (пирогенов) жар

обильное питье + диуретик  форсированный диурез с выделением пирогенов из организма

витамин С  - усиление окислительно восстановительных процессов

- адаптивности и сопротивляемости к инфекции оказывает антитоксическое действие из-за стимуляции выработки кортикостероидов

преднизолон антитоксическое действие:

  • мембраностабилизирующее действие

  •  активности ферментов печени, участвующих в разрушении эндо- и экзогенных веществ

противоспалительное действие

  1. Нарушающие синтез клеточной стенки бактерий:

  1. -лактамные антибиотики:

  1. ванкомицин, ристомицин

  1. Нарушающие проницаемость ЦПМ:

4.Препараты, применяемые при психозах (антипсихотические):

studfile.net


Смотрите также