Н1 гистаминовые рецепторы


h2-гистаминовый рецептор — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

h2-гистаминовый рецептор (сокр. h2) — мембранный белок, является гистаминовым рецептором, принадлежащим к семейству родопсиноподобных рецепторов, связанных с G-белком. Этот рецептор активируется биогенным амином — гистамином. Он локализуется в плазматической мембране клеток гладких мышц, на сосудистых эндотелиальных клетках, в сердце и в центральной нервной системе. h2-рецептор связан с внутриклеточным G-белком (Gq), который активирует сигнальный путь фосфолипазы C и фосфатидилинозитола (PIP2). Антигистаминные препараты, которые действуют на этот рецептор, используются в качестве противоаллергических средств. Ген, кодирующий данный рецептор — HRh2, локализован на коротком плече (p-плече) 3-ей хромосомы. Белок состоит из последовательности 487 остатков аминокислот и имеет молекулярную массу равную 55 784 Да [1].

Кристаллическая структура рецептора была определена (показана справа)[2] и использована для обнаружения новых лигандов h2-гистаминового рецептора в виртуальных скрининговых исследованиях на основе его строения[3].

Экспрессия NF-κB, транскрипционного фактора, который регулирует воспалительные процессы, стимулируется конститутивной активностью рецептора h2, а также агонистами, которые связываются у рецептора[4]. Было показано, что h2-антигистаминовые соединения ослабляют экспрессию NF-κB и уменьшают некоторые воспалительные процессы в ассоциированных клетках[4].

Гистамин h2-рецепторы активируются эндогенным гистамином, который высвобождается нейронами, имеющие свои клеточные тела (сомы) в туберомаммиллярном ядре гипоталамуса. Гистаминергические нейроны туберомаммиллярного ядра активируются во время цикла «пробуждения», с частотой примерно 2 Гц; во время медленной фазы сна эта частота снижается примерно до 0,5 Гц. Наконец, во время быстрой фазы сна гистаминергические нейроны прекращают свою импульсную деятельность. Сообщалось, что гистаминергические нейроны имеют наибольшую селективность по импульсу у всех известных типов нейронов[5].

Туберомаммиллярное ядро ​​представляет собой гистаминергическое ядро, которое сильно регулирует цикл сон-бодрствование[6]. h2-антигистаминные препараты, которые пересекают гематоэнцефалический барьер, ингибируют активность рецептора h2 на нейронах, которые выступают из туберомаммиллярного ядра. Ингибирование h2 проявляется в седативном эффекте (сонливости), связанном с этими препаратами.

  1. ↑ UniProt, P35367 (англ.).
  2. Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han G.W., Kobayashi T., Stevens R.C., Iwata S. Structure of the human histamine h2 receptor complex with doxepin (англ.) // Nature : journal. — 2011. — July (vol. 475, no. 7354). — P. 65—70. — doi:10.1038/nature10236. — PMID 21697825.
  3. de Graaf C., Kooistra A.J., Vischer H.F., Katritch V., Kuijer M., Shiroishi M., Iwata S., Shimamura T., Stevens R.C., de Esch I.J., Leurs R. Crystal structure-based virtual screening for fragment-like ligands of the human histamine H(1) receptor (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.)русск. : journal. — 2011. — December (vol. 54, no. 23). — P. 8195—8206. — doi:10.1021/jm2011589. — PMID 22007643.
  4. 1 2 Canonica G.W., Blaiss M. Antihistaminic, anti-inflammatory, and antiallergic properties of the nonsedating second-generation antihistamine desloratadine: a review of the evidence (англ.) // The World Allergy Organization Journal : journal. — 2011. — February (vol. 4, no. 2). — P. 47—53. — doi:10.1097/WOX.0b013e3182093e19. — PMID 23268457.
  5. Passani M.B., Lin J.S., Hancock A., Crochet S., Blandina P. The histamine h4 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders (англ.) // Trends in Pharmacological Sciences (англ.)русск. : journal. — Cell Press (англ.)русск., 2004. — December (vol. 25, no. 12). — P. 618—625. — doi:10.1016/j.tips.2004.10.003. — PMID 15530639.
  6. Malenka R. C., Nestler E. J., Hyman S. E. Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin // Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (англ.) / Sydor A., Brown R. Y.. — 2nd. — New York: McGraw-Hill Medical, 2009. — P. 175—176. — ISBN 9780071481274.. — «Within the brain, histamine is synthesized exclusively by neurons with their cell bodies in the tuberomammillary nucleus (TMN) that lies within the posterior hypothalamus. There are approximately 64000 histaminergic neurons per side in humans. These cells project throughout the brain and spinal cord. Areas that receive especially dense projections include the cerebral cortex, hippocampus, neostriatum, nucleus accumbens, amygdala, and hypothalamus.  ... While the best characterized function of the histamine system in the brain is regulation of sleep and arousal, histamine is also involved in learning and memory ... It also appears that histamine is involved in the regulation of feeding and energy balance.».

ru.wikipedia.org

Что это такое гистамин и гистаминовые рецепторы

Это соединение сначала было получено синтетическим путем  1907 году и лишь позднее, после установления факта его ассоциации с тканями животных и присутствующими в них тучными клетками, оно получило свое название и ученые поняли что это такое гистамин и какие бывают гистаминовые рецепторы. Уже в 1910 году английский физиолог и фармаколог Генри Дэйл (лауреат Нобелевской премии 1936 года за работы, посвященные роли ацетилхолина в передаче нервных импульсов) доказал, что гистамин — это гормон и продемонстрировал бронхоспастические и сосудорасширяющие свойства при его внутривенном введении животным. Дальнейшие исследования в основном акцентировали внимание на схожести процессов, развивающихся в ответ на введение антигена сенсибилизированному животному, и биологических эффектов, возникающих после инъекций гормона. Только в 50-х годах прошлого века было установлено, что гистамин содержится в базофилах и тучных клетках и освобождается из них при аллергии.

 

Метаболизм гистамина (синтез и распад)

Синтез гистамина в тучных клетках и базофилах и пути его распада во внеклеточном пространстве после секреции

Из вышесказанного ясно, что это такое гистамин, но как происходит его синтез и дальнейший метаболизм.

Базофилы и тучные клетки являются основными образованиями организма, в которых гистамин вырабатывается. Медиатор синтезируется в аппарате Гольджи из аминокислоты гистидина под действием гистидиндекарбоксилазы (смотрите схему синтеза выше). Вновь образованный амин комплексируется с гепарином или родственными по структуре протеогликанами путем ионного взаимодействия с кислотными остатками их боковых цепей.

Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям:

  1. окисление (30%),
  2. метилирование (70%).

Большая часть метилированного продукта выводится через почки, а его концентрация в моче может быть критерием общей эндогенной секреции гистамина. Небольшие количества медиатора спонтанно выделяются покоящимися тучными клетками кожи на уровне примерно 5 нмоль, что превышает концентрацию гормона в плазме крови (0,5-2,0 нмоля). Кроме тучных клеток и базофилов гистамин может вырабатываться тромбоцитами, клетками нервной системы и желудка.

 

Гистаминовые рецепторы (Н1, Н2, Н3, Н4)

Циклическая активация и инактивация G-протеинов, связанных с клеточными гистаминовыми рецепторами, и разнообразие индуцированных ими биологических эффектов. В состоянии покоя тример αβγ связывает гуанозиндифосфат (ГДФ). Взаимодействие гистаминового рецептора с лигандом приводит к высвобождению ГДФ и активации G-протеина. Присоединение в дальнейшем к α-цепи гуанозинтрифосфата (ГТФ), присутствующего в клетке в избытке, ведет к диссоциации G-протеина на α-мономер и βγ-димер. В момент распада обе структуры способны инициировать спектр внутриклеточных биохимических эффектов, качественные особенности которых определяются главным образом типом α-цепи. Блокирование сигнала возникает под действием белков, получивших название RGS (regulators of G-protein signaling). Они связываются с α-цепью и резко ускоряют гидролиз ГТФ. Переход ГТФ в ГДФ вновь приводит к ассоциации цепей G-протеина.

Спектр биологических эффектов гистамина достаточно широк, что обусловлено наличием не менее четырех типов гистаминовых рецепторов:

Они принадлежат самому распространенному в организме классу сенсоров, в который входят зрительные, обонятельные, хемотаксические, гормональные, нейротрансмиссионные и ряд других рецепторов. Разнообразие структур внутри класса у позвоночных может варьироваться от 1000 до 2000, а общее количество соответствующих генов обычно превышает 1% объема генома. Это складчатые белковые молекулы, 7-кратно «прошивающие» наружную клеточную мембрану и ассоциированные с G-протеином с внутренней ее стороны. G-протеины также представлены многочисленным семейством. Их объединяет общность структуры (состоят из трех субъединиц: α, β и γ) и способность связывать нуклеотид гуанин (отсюда название «guanine-binding proteins» или «G-proteins»).

Известно 20 вариантов цепей Gα, 6 — Gβ и 11 — Gγ. Во время проведения сигнала (смотрите рисунок выше) сцепленные в покое субъединицы G-протеина распадаются на мономер α и димер βγ. На основе различии в строении α-субъединиц G-протеины разделены на 4 группы (αs, αi, αq, α12). Каждая группа имеет свои особенности инициирования внутриклеточных сигнальных путей. Таким образом, в конкретном случае лиганд-рецепторного взаимодействия реакция клетки определяется как специфичностью и структурой самого гистаминового рецептора, так и свойствами ассоциированного с ним G-протеина.

Отмеченные особенности характерны и для гистаминовых рецепторов. Они кодируются индивидуальными генами, расположенными на разных хромосомах, и ассоциируются с различными G-npoтеинами (смотрите таблицу ниже). Кроме того, имеются существенные отличия по тканевой локализации отдельных типов Н-рецепторов. При аллергии большая часть эффектов реализуется через Н1-гистаминовые рецепторы. Наблюдаемые при этом активация G-протеина и высвобождение αq/11-цепи инициируют через фосфолипазу С расщепление мембранных фосфолипидов, образование инозитол трифосфата, стимуляцию протеинкиназы С и мобилизацию кальция, что сопровождается проявлением клеточной реактивности, иногда называемой «аллергия на гистамин» (например, в носу — ринорея, в легких — спазм бронхов, в коже — покраснение, образование крапивницы и волдыря). Другой сигнальный путь, идущий от Н1-гистаминового рецептора, может индуцировать активацию транскрипционного фактора NF-κВ, что обычно реализуется в формировании воспалительной реакции.

Гистаминовые рецепторы человека
 Гистаминовый рецептор G-протеин Хромосома Локализация
 Н1  αq  3  Гладкая мускулатура бронхов и кишечника, сосуды
Н2  αs 5  Желудок
Н3  α 20 Нервы
Н4  α 18 Костномозговые клетки, эозинофилы

Гистамин способен усиливать Тh3-иммунный ответ за счет подавления продукции IL-12 и активации синтеза IL-10 в антигенпрезентирующих клетках. Кроме того, он повышает экспрессию CD86 на поверхности этих клеток.

Однако эффекты гистамина на уровне Т-лимфоцитов могут быть иными (вплоть до противоположных). Так медиатор через гистаминовые рецепторы Н1 усиливает пролиферацию стимулированных Th2-клеток и продукцию IFN-γ. В то же время он может оказывать ингибирующее влияние на митотическую активность Тh3-лимфоцитов и синтез этими клетками IL-4 и IL-13. При этом эффекты реализуются через Н2-гистаминовые рецепторы. Последние феномены, по-видимому, отражают механизм обратной свази, направленный на затухание аллергической ре-акции. Под действием IL-3, который является ростовым фактором для мастоцитов и базофилов, также индуктором гистидиндекарбоксилазы, происходит усиление экспрессии Н1-гистаминовых рецепторов на лимфоцитах Th2 (но не Th3).

К.В. Шмагель и В.А. Черешнев

 

Похожие медицинские статьи

newvrach.ru

его функции, рецепторы и роль в организме

Гистамин – это органическое, т.е. происходящее из живых организмов, соединение, имеющее в своей структуре аминные группы, т.е. биогенный амин.  В организме гистамин выполняет множество важных функций, о чем дальше. Избыток гистамина приводит к различным патологическим реакциям. Откуда берется избыточный гистамин и как с ним бороться?

Источники гистамина

  • Гистамин синтезируется в организме из аминокислоты гистидин:   Такой гистамин называется эндогенный.
  • Гистамин может попадать в организм с продуктами питания. В этом случае он называется экзогенный
  • Гистамин синтезируется собственной микрофлорой кишечника, и может всасываться в кровь из пищеварительного тракта. При дисбактериозе бактерии могут вырабатывать излишне большое количество гистамина, который вызывает псевдоаллергические реакции.

Установлено, что эндогенный гистамин значительно активнее экзогенного.

Синтез гистамина

В организме под воздействием гистидиндекарбоксилазы при участии витамина В-6 (пиридоксальфосфата) от  гистидина отщепляется карбоксильный хвост, так аминокислота превращается в амин.

Синтез происходит:

  1. В желудочно-кишечном тракте в клетках железистого эпителия, где в гистамин превращается поступающий с пищей гистидин.
  2. В тучных клетках (лаброцитах) соединительной ткани, а также других органах. Тучных клеток особенно много в местах потенциального повреждения: слизистые дыхательных путей (нос, трахея, бронхи), эпителий, выстилающий кровеносные сосуды. В печени и селезенке синтез гистамина ускорен.
  3. В клетках белой крови – базофилах и эозинофилах

Произведенный гистамин либо запасается в гранулах тучных клеток или клетках белой крови, либо быстро разрушается ферментами. При нарушении баланса, когда гистамин не успевает разрушиться, свободный гистамин ведет себя, как бандит, учиняя погромы в организме, называемые псевдоаллергическими реакциями.

            Механизм действия гистамина

Гистамин оказывает действие, связываясь с особыми гистаминовыми рецепторами, которые обозначаются h2, h3, h4, h5.  Аминная голова гистамина взаимодействует с аспарагиновой кислотой, находящейся внутри клеточной мембраны рецептора, и запускает каскад внутриклеточных реакций, которые проявляются в определенных биологических эффектах.

            Гистаминовые рецепторы

  • Н1 рецепторы находятся на поверхности мембран нервных клеток, клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов, эпителиальных и эндотелиальных клеток (клеток кожи и выстилки кровеносных сосудов), клеток белой крови, ответственных за обезвреживание чужеродных агентов

Их активация гистамином вызывает внешние проявления аллергии и бронхиальной астмы: спазм бронхов с затруднением дыхания, спазм гладкой мускулатуры кишечника с болью и профузным поносом, повышается проницаемость сосудов, в результате чего возникают отеки. Повышается выработка медиаторов воспаления – простагландинов, которые повреждают кожу, что ведет к кожным высыпаниям (крапивнице) с покраснением, зудом, отторжением поверхностного слоя кожи.

Рецепторы, находящиеся в нервных клетках, ответственны за общую активацию клеток головного мозга, гистамин включает режим бодрствования.

Препараты, блокирующие действие гистамина на Н1 рецепторы, используются в медицине для торможения аллергических реакций. Это димедрол, диазолин, супрастин. Так как они блокируют рецепторы, находящиеся в головном мозгу наряду с другими Н1 рецепторами, побочным эффектом этих средств является чувство сонливости.

  • Н2 рецепторы содержатся в мембранах париентальных клеток желудка – тех клеток, которые вырабатывают соляную кислоту. Активация этих рецепторов приводит к повышению кислотности желудочного сока. Данные рецепторы задействованы в процессах переваривания пищи.

Существуют фармакологические препараты, селективно блокирующие Н2 гистаминовые рецепторы. Это циметидин, фамотидин, роксатидин и др. Их используют в лечении язвенной болезни желудка, поскольку они подавляют выработку соляной кислоты.

Кроме влияния на секрецию желез желудка, Н2 рецепторы запускают выделение секрета в дыхательных путях, что провоцирует такие симптомы аллергии, как насморк и выделение мокроты в бронхах при бронхиальной астме.

Кроте того стимуляция Н2 рецепторов оказывает влияние на реакции иммунитета:

Угнетаются IgE – иммунные белки, подбирающие чужеродный белок на слизистых, тормозит миграцию эозинофилов (иммунных клеток белой крови, ответственных за аллергические реакции) к месту воспаления, усиливает угнетающее действие Т-лимфоцитов.

  • Н3 рецепторы находятся в нервных клетках, где они принимают участие в проведении нервного импульса, а также запускают освобождение других нейромедиаторов: норадреналина, допамина, серотонина, ацетилхолина. Некоторые антигистаминные препараты, такие как димедрол, наряду с Н1 рецепторами, действуют на Н3 рецепторы, что проявляется в общем торможении центральной нервной системы, которая выражается в сонливости, торможении реакций на внешние раздражители. Поэтому неселективные антигистаминные препараты следует принимать с осторожностью лицам, чья деятельность требует быстроты реакций, например, водителям транспортных средств. В настоящее время разработаны препараты селективного действия, которые не оказывают влияния на работу Н3 рецепторов, это астемизол, лоратадин и др.
  • Н4 рецепторы находятся в клетках белой крови – эозинофилах и базофилах. Их активация запускает реакции иммунного ответа.

Биологическая роль гистамина

Гистамин имеет отношение к 23 физиологическим функциям, ибо это высокоактивное химическое вещество, которое легко вступает в реакции взаимодействия.

            Основными     функциями гистамина    являются:

  • Регуляция местного кровоснабжения
  • Гистамин – медиатор воспаления.
  • Регуляция кислотности желудочного сока
  • Нервная регуляция
  • Другие функции

Регуляция местного кровоснабжения

Гистамин регулирует местное кровоснабжение органов и тканей. При усиленной работе, например, мышцы, возникает состояние нехватки кислорода. В ответ на местную гипоксию ткани высвобождается гистамин, который заставляет капилляры расширяться, приток крови увеличивается, а с ним увеличивается и приток кислорода.

Гистамин и аллергия

Гистамин является основным медиатором воспаления. С этой функцией связано его участие в аллергических реакциях

 Он содержится в связанном виде в гранулах тучных клеток соединительной ткани и базофилов и эозинофилов – клеток белой крови. Аллергическая реакция – это реакция иммунного ответа на вторжение чужеродного белка, называемого антигеном. Если этот белок уже поступал в организм, клетки иммунологической памяти сохранили информацию о нем и передали на особые белки – иммуноглобулины Е (IgE), которые называют антитела. Антитела обладают свойством специфичности: они узнают и реагируют лишь на свои антигены.

При повторном поступлении в организм белка – антигена, их узнают антитела-иммуноглобулины, которых прежде были сенсибилизированы этим белком. Иммуноглобулины – антитела связываются с белком-антигеном, образуя иммунологический комплекс, и весь этот комплекс прикрепляется к мембранам тучных клеток и\или базофилов. Тучные клетки и\или базофилы реагируют на это путем высвобождения гистамина из гранул в межклеточную среду. Вместе с гистамином из клетки выходят другие медиаторы воспаления: лейкотриены и простагландины. Все вместе они дают картину аллергического воспаления, которое проявляется по-разному, в зависимости от первичной сенсибилизации.

  • Со стороны кожи: зуд, покраснение, отечность (Н1 рецепторы)
  • Дыхательные пути: сокращение гладкой мускулатуры (Н1 и Н2 рецепторы), отек слизистой (Н1 рецепторы), повышенная продукция слизи (Н1 и Н2 рецепторы), уменьшение просвета кровеносных сосудов в легких (Н2 рецепторы). Это проявляется в чувстве удушья, нехватки кислорода, кашле, насморке.
  • Желудочно-кишечный тракт: сокращение гладкой мускулатуры кишечника (Н2 рецепторы), что проявляется в спастических болях, поносе.
  • Сердечно-сосудистая система: падение артериального давления (Н1 рецепторы), нарушение сердечного ритма (Н2 рецепторы).

Выход гистамина из тучных клеток может осуществляться экзоцитарным способом без повреждения самой клетки или происходит разрыв мембраны клетки, что приводит к одномоментному поступлению в кровь большого количества как гистамина, так и других медиаторов воспаления. В результате возникает такая грозная реакция, как анафилактический шок с падением давления ниже критического, судорогами, нарушением работы сердца. Состояние опасно для жизни и даже неотложная врачебная помощь спасает не всегда.

В повышенных концентрациях гистамин выделяется при всех воспалительных реакциях, как связных с иммунитетом, так и неимунных.

Регуляция кислотности желудочного сока

Энтерохромафинные клетки желудка высвобождают гистамин, который через Н2 рецепторы стимулирует обкладочные (париентальные) клетки. Обкладочные клетки начинают поглощать воду и углекислый газ из крови, которые посредством фермента карбоангидразы превращаются в угольную кислоту. Внутри обкладочных клеток угольная кислота распадается на ионы водорода и бикарбонат-ионы. Бикарбонат-ионы отправляются обратно в кровоток, а ионы водорода поступают в просвет желудка через К+  \ Н+ насос, понижая рН в кислую сторону. Транспорт ионов водорода идет с затратой энергии, высвобождающейся из АТФ. Когда рН желудочного сока становится кислой, высвобождение гистамина прекращается.

Регуляция деятельности нервной системы

В центральной нервной системе гистамин высвобождается в синапсы – места соединения нервных клеток между собой. Гистаминовые нейроны обнаружены в задней доле гипоталамуса в туберомаммилярном ядре. Отростки данных клеток расходятся по всему головному мозгу, через медиальный пучок переднего мозга они идут в Кору  больших полушарий. Основной функций гистаминовых нейронов является поддерживание головного мозга в режиме бодрствования, в периоды расслабления\усталости их активность снижается, а в период быстрой фазы сна они неактивны.

 Гистамин обладает  защитным действием на клетки центральной нервной системы, он снижает предрасположенность к судорогам, защищает от ишемических повреждений и последствий стресса.

Гистамин контролирует механизмы памяти, способствуя забыванию информации.

Репродуктивная функция

 Гистамин связан с регуляцией полового влечения. Инъекция гистамина в пещеристое тело мужчин с психогенной импотенцией восстанавливало эрекцию у 74% из них. Выявлено, что антагонисты Н2 рецепторов, которые обычно принимают при лечении язвенной болезни в целью снижения кислотности желудочного сока, вызывают потерю либидо и эректильную дисфункцию.

Разрушение гистамина

Выделившийся в межклеточное пространство гистамин после соединения с рецепторами частично разрушается, но по большей части поступает обратно в тучные клетки, накапливаясь в гранулах, откуда опять может высвобождаться при действии активирующих факторов.

Разрушение гистамина происходит под действием двух основных ферментов: метилтрансферазы и диаминооксидазы (гистаминазы).

Под воздействием метилтрансферазы в присутствии S-аденозилметионина (SAM) гистамин превращается в метилгистамин.

 Эта реакция в основном происходит в центральной нервной системе,  слизистой оболочке кишечника, печени, тучных клетках (мастоцитах, лаброцитах). Образовавшийся метилгистамин может накапливаться в тучных клетках и при выходе из них, взаимодействовать с Н1 гистаминовыми рецепторами, вызывая все те же эффекты.

Гистаминаза превращает гистамин в имидазолуксусную кислоту. Это основная реакция инактивации гистамина, которая происходит в тканях кишечника, печени, почках, в коже, клетках вилочковой железы (тимуса), эозинофилах и нейтрофилах.

 Гистамин может связываться с некоторыми белковыми фракциями крови, что сдерживает избыточное взаимодействие свободного гистамина со специфическими рецепторами.

 Небольшое количество гистамина выделяется в неизмененном виде с мочой.

Псевдоаллергические реакции

 Псевдоаллергические реакции по внешним проявлениям ничем не отличаются от истинной аллергии, но они не имеют иммунологической природы, т.е. неспецифичны. При псевдоаллергических реакциях нет первичного вещества – антигена, с которым бы связывался белок-антитело в иммунологический комплекс. Аллергические пробы при псевдоаллергических реакциях ничего не выявят, ибо причина псевдоаллергической реакции не в проникновении в организм чужеродного вещества, а в интолерантности самого организма к гистамину. Интолерантность возникает при нарушении равновесия между гистамином, поступившем в организм с пищей и высвободившимся из клеток, и дезактивацией его ферментами. Псевдоаллергические реакции по своим проявлениям не отличаются от аллергических. Это могут быть поражения кожи (крапивница), спазм дыхательных путей, заложенность носа, диарея, гипотония (снижение артериального давления), аритмия.

Часто псевдоаллергические реакции возникают при употреблении продуктов с высокой концентрацией гистамина. О продуктах, нашпигованных гистамином, читайте здесь: http://zaryad-zhizni.ru/v-kakih-produktah-soderzhitsya-gistamin/.

zaryad-zhizni.ru

Блокаторы h2-гистаминовых рецепторов (антигистаминные препараты)

Гистамин образуется из аминокислоты гистидин под действием фермента гистидиндекарбоксилазы. Гистамин накапливается в гранулах тучных клеток и базофилов, где находится в связанном состоянии с белковым и протеингликановым матриксом гранул. При активации тучных клеток и базофилов (например, при аллергической реакции немедленного типа) гистамин высвобождается из гранул, и его содержание в крови и тканевой жидкости повышается.

h2-гистаминовые рецепторы локализуются в гладкой мускулатуре бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря. Взаимодействуя с H 1 -гистаминовыми рецепторами, гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, повышает проницаемость сосудов, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи железами носовой полости, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов, усиливает образование простагландинов, тромбоксана, простациклина.

Блокаторы h2-гистаминовых рецепторов устраняют влияние гистамина на Н1- гистаминовые рецепторы по механизму конкурентного ингибирования.

Однако сродство у блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а только взаимодействуют со свободными или освобождающимися рецепторами. В связи с этим блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов более эффективны именно для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случаях уже развившейся реакции препятствуют выбросу новых порций гистамина.

В результате блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов приводят к уменьшению вызванных гистамином спазмов гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, снижению проницаемости капилляров. Предупреждают развитие отека тканей, предотвращают возникновение аллергических реакций и облегчают их течение. Оказывают антигистаминное, противоаллергическое и седативное действия.

Связывание препаратов этой группы с H 1 -гистаминовыми рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых ими рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.

По своему химическому строению большинство блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой.


Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения.

Классификация блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения по химическому строению

Химическая группа  Препараты 
Этаноламины (X - кислород)  Дифенгидрамин Дименгидринат  Доксиламин  Клемастин  Карбеноксамин  Фенитолксамин  Дифенилпиралин
Фенотиазины   Прометазин Диметотиазин  Оксомемазин  Изотипендил  Тримепразин  Олимемазин 
Этилендиамины (X – азот)   Трипеленамин Пираламин Метерамин  Хлоропирамин   Антазолин 
Алкиламины (X – углерод)   Хлорфенирамин  Дисхлорфенирамин  Бромфенирамин  Трипролидин  Диметинден  
Пиперазины (этиламидная группа соединена с пиперазиновым ядром)   Циклизин  Гидроксизин   Меклозин   Хлорциклизин 
Пиперидины   Ципрогептадин   Азатадин 
Хинуклидины   Квифенадин  Секвифенадин 

Основные эффекты блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения.
  • Антигистаминный эффект.

    Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения не влияют на синтез гистамина. Они препятствуют высвобождению гистамина из тучных клеток и базофилов крови. Обладают прямым бронхорасширяющим действием. Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения ингибируют реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают расширение сосудов и увеличение их проницаемости под влиянием гистамина.

  • Антихолинергический эффект.

    Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения способны приводить к уменьшению экзокринной секреции, повышению вязкости секретов.

  • Седативный эффект.

    Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения, будучи липофильными, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют Н 1 - гистаминовые рецепторы головного мозга, а также центральные серотониновые и м-холинорецепторы. Оказывают выраженное седативное действие. Степень выраженности седативного эффекта варьирует от умеренной до значительной и усиливается при сочетании этих препаратов с алкоголем и психотропными средствами.

  • Атропиноподобный эффект.

    Этот эффект связан с блокадой препаратами I поколения центральных м-холинорецепторов (наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов). При этом наблюдаются сухость во рту, задержка мочи, запоры, тахикардия, нарушения зрения.

  • Противорвотный и противоукачивающий эффекты.

    Дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин способны уменьшать стимуляцию вестибулярных рецепторов, в связи с чем они могут применяться при кинетозах.

Некоторые блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения оказывают антисеротониновое действие (пиперидины) и обладают антидопаминовой активностью (фенотиазины). Фенотиазины также могут блокировать α-адренергические рецепторы. Противокашлевой эффект наиболее характерен для дифенгидрамина и реализуется за счет непосредственного влияния на кашлевой центр в продолговатом мозге.


Недостатки блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения
  • Неполная связь с H 1 -гистаминовыми рецепторами, поэтому необходимы высокие дозы.
  • Побочные эффекты не позволяют достигать высоких концентраций этих препаратов в крови, достаточных для выраженной блокады H 1 -гистаминовых рецепторов.
  • Кратковременный эффект.
  • Тахифилаксия.

Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов II поколения.

Классификация блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов II поколения по химическому строению

 Химическая группа  Препараты 
Пиперидины  Терфенадин , фексофенадин  
Пиперидинэмидазолы  Астемизол , норастемизол 
Азатидины  Лоратадин , дезлоратадин  
Трипролидины  Акривастин  
Оксипиперидины  Эбастин  
Бензимидазолы  Мизоластин 
Пиперазины  Цетиризин

Преимущества блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов II поколения.
  • Высокая специфичность и высокое сродство к H 1 -гистаминовым рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы.
  • Быстрое наступление клинического эффекта.
  • Длительность антигистаминного действия (до 24 ч.).
  • Минимально выраженный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах.
  • Отсутствие тахифилаксии.

Недостатки блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов II поколения.

Способны блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что сопровождается удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).


Сравнительная характеристика блокаторов Н 1 -гистаминовых рецепторов II поколения
    Астемизол   Терфенадин   Фексофенадин   Лоратадин   Цетиризин   Эбастин  
Длительность действия, ч   24   18-24   24   24   24   48  
Время наступления эффекта, ч   1   1   1   0,5   1   1  
Частота дозирования, кол-во раз в день   1   1-2   1   1   1   1  
Седативное действие   Нет   Нет   Нет   Нет   Редко   Нет  
Усиление действия алкоголя   Нет   Нет   Нет   Нет   Да   Нет  
Удлинение интервала Q-T при совместном применении с ингибиторами изофермента ЗА4   Да   Да   Нет   Нет   Нет   Да  
Увеличение массы тела   Да   Нет   Нет   Нет   Нет   Нет  
Применение у детей   >1 года   >3 лет   >12 лет   >2 лет   >2 лет   >12 лет  
Применение у беременных (при лактации все противопоказаны)   Возможно   Нельзя   Возможно   Возможно   Не рекомендуется                           Нельзя  
Необходимость снижения дозы у           пожилых людей   Нет   Нет   Нет   Нет   Нет   Нет  
Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности   Нет   Нет   Да   Нет   Да   Да  
Необходимость снижения дозы при нарушении функций печени   Противопоказан   Противопоказан   Нет   Нет   Нет   Противопоказан  

Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов III поколения.

Дезлоратадин – самый мощный из существующих в настоящее время антигистаминных препаратов. Его сродство к H 1 -гистаминовым рецепторам в 25-1000 раз превышает аналогичный показатель у блокаторов H 1 -гистаминовых рецепторов I и II поколений.

Препарат способен угнетать продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13).

Не оказывает седативного и антихолинергического эффектов.

Не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ.

Не вступает в клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Хорошо переносится пациентами.

www.smed.ru

Гистаминовые новости (h2-, h3-, h4- рецепторы)

? LiveJournal
  • Main
  • Ratings
  • Interesting
  • 🏠#ISTAYHOME
  • Disable ads
Login
  • Login
  • CREATE BLOG Join
  • English (en)
    • English (en)
    • Русский (ru)
    • Українська (uk)
    • Français (fr)
    • Português (pt)
    • español (es)
    • Deutsch (de)
    • Italiano (it)
    • Беларуская (be)

amphortas.livejournal.com

Гистаминовые рецепторы - Лечим аллергию

Фармакологическая группа — H1-антигистаминные средства

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Первые лекарственные средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, были внедрены в клиническую практику в конце 40-х годов. Они получили название антигистаминных, т.к. эффективно ингибируют реакции органов и тканей на гистамин. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов ослабляют вызываемые гистамином гипотензию и спазмы гладкой мускулатуры (бронхов, кишечника, матки), уменьшают проницаемость капилляров, препятствуют развитию гистаминового отека, уменьшают гиперемию и зуд и, таким образом, предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций. Термин «антигистаминные» неполностью отражает спектр фармакологических свойств этих препаратов, т.к. они вызывают и ряд других эффектов. Частично это обусловлено структурным сходством гистамина и других физиологически активных веществ, таких как адреналин, серотонин, ацетилхолин, дофамин. Поэтому блокаторы гистаминовых H1-рецепторов могут в той или иной степени проявлять свойства холинолитиков или альфа-адреноблокаторов (холинолитики, в свою очередь, могут обладать антигистаминной активностью). Некоторые антигистаминные средства (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин и др.) оказывают угнетающее влияние на ЦНС , усиливают действие общих и местных анестетиков, наркотических анальгетиков. Они применяются при лечении бессонницы, паркинсонизма, в качестве противорвотных средств. Сопутствующие фармакологические эффекты могут быть и нежелательными. Например, седативное действие, сопровождающееся вялостью, головокружением, нарушением координации движений и понижением концентрации внимания, ограничивает амбулаторное использование некоторых антигистаминных препаратов (дифенгидрамин, хлоропирамин и другие представители I поколения), особенно у пациентов, работа которых требует быстрой и координированной умственной и физической реакции. Наличие у большинства из этих средств холинолитического действия обусловливает сухость слизистых оболочек, предрасполагает к ухудшению зрения и мочеиспускания, дисфункции ЖКТ .

Препараты I поколения являются обратимыми конкурентными антагонистами Н1-гистаминовых рецепторов. Они действуют быстро и коротко (назначаются до 4 раз в сутки). Их длительное использование часто приводит к ослаблению терапевтической эффективности.

В последнее время созданы блокаторы гистаминовых H1-рецепторов (антигистаминные препараты II и III поколения), отличающиеся высокой избирательностью действия на Н1-рецепторы (хифенадин, терфенадин, астемизол и др.). Эти лекарственные средства незначительно влияют на другие медиаторные системы (холинергические и др.), не проходят через ГЭБ (не влияют на ЦНС) и не теряют активность при длительном применении. Многие препараты II поколения неконкурентно связываются с Н1-рецепторами, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс характеризуется сравнительно медленной диссоциацией, обусловливающей увеличение продолжительности терапевтического действия (назначаются 1 раз в сутки). Биотрансформация большинства антагонистов гистаминовых Н1-рецепторов происходит в печени с образованием активных метаболитов. Ряд блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов представляет собой активные метаболиты известных антигистаминных препаратов (цетиризин — активный метаболит гидроксизина, фексофенадин — терфенадина).

Гистаминовые рецепторы

а) Функции гистамина. Гистамин служит в качестве нейромедиатора/модулятора в ЦНС, вызывающего среди прочих эффектов состояние бодрствования. В слизистой оболочке желудка он действует как медиатор, который выделяется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками для стимуляции секреции кислоты желудочного сока соседними париетальными клетками.

Гистамин, содержащийся в базофилах крови и тканевых тучных клетках, играет роль медиатора в IgE-опосредованных аллергических реакциях. Гистамин, повышая тонус гладкой мускулатуры бронхов, может спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Он стимулирует перистальтику кишечника, о чем свидетельствует появление диареи при пищевой аллергии.

Гистамин увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, вызывая образование щелей между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул, что позволяет жидкости проходить в окружающие ткани (образование волдырей). Кровеносные сосуды расширяются, т. к. гистамин стимулирует выход NO из эндотелия, а также оказывает прямое релаксирующее действие на сосуды. Стимулируя чувствительные нервные окончания кожи, гистамин может вызывать зуд.

б) Рецепторы. Гистаминовые рецепторы связаны с белками G. Гистаминовые Н1– и Н2-рецепторы служат мишенями для веществ с антагонистическими свойствами. Н3-рецепторы находятся в нервных клетках и могут ингибировать выход разнообразных медиаторов, включая сам гистамин. Позже был обнаружен еще один подтип рецепторов — Н4-рецепторы; они локализуются на определенных клетках воспаления.

в) Метаболизм. Гистаминсодержащие клетки образуют гистамин путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Выброшенный гистамин разрушается, т. к. для негоотсутствуетсистема обратного захвата, как для норадреналина, дофамина и серотонина.

г) Антагонисты. Селективные антагонисты могут блокировать Н1– и Н2-гистаминовые рецепторы.

Н1-антигистаминные средства. Давно открытые вещества этой группы (I поколения) неспецифичны и блокируют другие рецепторы (М-холинорецепторы). Эти средства используют для устранения симптомов аллергии (бамипин, клемастин, диметинден, мебгидролин, фенирамин), в качестве противорвотных (меклизин, дименгидринат) и как седативные снотворные, отпускаемые без рецепта врача.

Прометазин олицетворяет собой переход к психофармакологическим средствам типа нейролептиков из группы фенотиазинов.

Большинство Н1-антигистаминных препаратов вызывает сонливость (ослабляя реакцию при управлении автомобилем) и атропиноподобные реакции (сухость во рту, запор). Более новые вещества (Н1-антигистаминные препараты II поколения) не проникают в ЦНС и поэтому практически не оказывают седативного действия. Предположительно, они переносятся обратно в кровь с помощью Р-гликопротеида находящегося в эндотелии ГЭБ.

Более того, они практически не обладают какой-либо антихолинергической активностью. В эту группу входят цетиризин (рацемат) и его активный энантиомер левоцетиризин, а также лоратадин и его активный метаболит дезлоратадин. Фексофенадин — активный метаболит терфенадина, чрезмерная концентрация в крови которого достигается при слишком медленной биотрансформации (посредством CYP3A4), что может приводить к сердечным аритмиям (удлинение интервала ОТ). Также к этой группе препаратов относятся эбастин и мизоластин.

Н2-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) угнетают секрецию кислоты желудочного сока и поэтому подходят для лечения пептических язв. Применение циметидина может сопровождаться межлекарственными взаимодействиями, т. к. он ингибирует печеночную цитохромоксидазу. У последующих поколений (ранитидин) эти побочные эффекты практически отсутствуют.

д) Стабилизаторы тучных клеток. Кромогликат (кромолин) и недокромил уменьшают (по пока еще неизвестному механизму) способность тучных клеток высвобождать гистамин и другие медиаторы в ходе аллергических реакций. Оба препарата применяются местно.

Гистаминовый цикл-1: что такое гистамин

Гистамин – это очень интересное вещество, своеобразный тканевый гормон из группы биогенных аминов. Главная его функция – это поднять тревогу в тканях и во всем организме

Гистамин на страже

Где находится гистамин?

ТЕСТ НА ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГИСТАМИНА:

Оцените наличие следующих симптомов за последние 30 дней. Используйте шкалу, представленную ниже, и отметьте справа частоту симптомов, которые беспокоят: 0–Никогда; 1– Примерно раз в месяц; 2– Примерно раз в неделю; 3–ежедневно; 4–Всегда

Панические атаки, внезапные изменения психологического состояния, как правило, во время или после еды

Ваш общий результат для определения примерного уровня непереносимости гистамина.
1 – 10 Слабовыраженная непереносимость гистамина
11 – 23 Умеренная непереносимость гистамина
24 – 36 Тяжелая непереносимость гистамина

Как действует гистамин?

В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является лигандом-агонистом (действует на рецепторы). В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы. Есть еще и Н4-рецепторы, но они еще слабо изучены.

h2 рецепторы

h3 рецепторы

h4 рецепторы

Находятся в центральной и периферической нервной системе. Считается, что Н3-рецепторы вместе с Н1-рецепторами, расположенные в ЦНС, вовлечены в нейрональные функции, связанные с регуляцией сна и бодрствования. Участвуют в высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина). Клеточные тела гистаминовых нейронов обнаружены в задней доле гипоталамуса, в туберомаммилярном ядре. Отсюда данные нейроны переносятся по всему головному мозгу, включая кору, через медиальный пучок переднего мозга. Гистаминовые нейроны повышают бодрость и предотвращают сон.

В конечном итоге, антагонисты рецептора h4 повышают бодрость. Гистаминергические нейроны обладают связанным с бодростью паттерном импульсов. Они быстро активируются в период бодрствования, активируясь более медленно в периоды расслабления/усталости, при этом полностью перестают активироваться во время быстрой и глубокой фазы сна. Таким образом, гистамин в головном мозге работает как мягкий возбуждающий медиатор, то есть является одним из компонентов такой системы поддержания достаточно высокого уровня бодрствования.

Гистамин и мозг

Гиперактивный гистамин

Если у вас хронически или эпизодически повышается уровень гистамина, то частыми проблемами будут следующие. Конечно, они не специфичны только для гистамина, но на них стоит обратить внимание:

  • Спазм гладкой (непроизвольной) мускулатуры в бронхах и кишечнике (это проявляется, соответственно, болями в животе, диареей, нарушением дыхания)
  • Множественные псеводоаллергии на разные продукты либо на один и то же продукт разной степени обработки и хранения
  • Кислотный рефлюкс и повышенная кислотность желудка
  • Усиление выработки пищеварительных соков и секреции слизи в бронхах и носовой полости
  • Воздействие на сосуды проявляется сужением крупных и расширением мелких кровеносных путей, повышением проницаемости капиллярной сети. Следствие – отек слизистой дыхательных путей, гиперемия кожи, появление на ней папулезной (узелковой) сыпи, падение давления, головная боль
  • Головокружение, усталость, головные боли и мигрени
  • Трудности с засыпанием, перевозбужденность, но легкое просыпание
  • Многочисленные пищевые непереносимости
  • Часто аритмия и учащённое сердцебиение, неустойчивая температура тела, неустойчивый цикл.
  • Частая без инфекции заложенность носа, чиханье, затруднённое дыхание
  • Избыточная отечность тканей, крапивница и неопределенные сыпи.

Симптомы избытка гистамина

Можно выделить острый и хронически избыток гистамина. Симптомы острого избытка связаны с приемом пищи, которая содержит или провоцирует выделение гистамина или со стрессом. Хроническое повышение гистамина связано с нарушением микрофлоры, проблемным метилированием и повышенным образованием гистамина, они наблюдаются постоянно и имеют волнообразное течение.

Гистамин и нервная система

Неврологические симптомы проявляются головными болями. Было обнаружено, что у пациентов с диагностированной мигренью наблюдается повышенный уровень гистамина не только во время приступов, но и в асимптомный период. У многих пациентов продукты, содержащие гистамин, были триггерами головной боли

Гистамин и желудочно-кишечный тракт

Дыхательные пути и гистамин

Кожа и гистамин

Чаще всего на коже проявляется в виде крапивницы различной локализации и степени тяжести на фоне поступления пищи, богатой гистамином, или сниженной концентрацией фермента при употреблении диетической пищи или медикаментов, усиливающих метаболизм гистамина. Снижение активности ферментов, расщепляющих гистамин, было установлено у пациентов с атопическим дерматитом. В большинстве описанных в литературе клинических случаев такое сочетание сопровождалось усилением тяжести течения дерматита, особенно в детском возрасте. При соблюдении диеты с ограничением гистамина или приеме препаратов заместительной терапии наблюдалось облегчение симптомов атопического дерматита.

Сердечно-сосудистая система и гистамин

Репродуктивная система и гистамин

Псевдоаллергия и гистамин

Разновидность гистаминовой псевдоаллерии – это нервная аллергия. Нервную аллергию относят к псевдоаллергии, так как возникает она без наличия аллергена – вещества, провоцирующего выброс гистамина. Повышенный уровень гистамина в крови фиксируется, но кожные пробы не выявляют аллерген в период покоя. Стоит только человеку начать нервничать, как значения ранее не проявляющихся кожных реакций выявляются как положительные.

Различия истинных и псевдоаллергических реакций

Признак Аллергические реакции истинные Псевдоаллергические реакции
Атопические заболевания в семье Часто Редко
Атопические заболевания у самого больного Часто Редко
Количество аллергенов, вызывающих реакцию Минимальное Относительно большое
Зависимость между дозой аллергена и выраженностью реакции Нет Есть
Кожные тесты со специфическими аллергенами Обычно положительные Отрицательные
Уровень общего иммуноглобулина Е в крови Повышен В пределах нормы
Специфический иммуноглобулин Е Выявляется Отсутствует

«Дырявые органы»

Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
Подпишитесь на наш ФБ:

Что это такое гистамин и гистаминовые рецепторы

Это соединение сначала было получено синтетическим путем 1907 году и лишь позднее, после установления факта его ассоциации с тканями животных и присутствующими в них тучными клетками, оно получило свое название и ученые поняли что это такое гистамин и какие бывают гистаминовые рецепторы. Уже в 1910 году английский физиолог и фармаколог Генри Дэйл (лауреат Нобелевской премии 1936 года за работы, посвященные роли ацетилхолина в передаче нервных импульсов) доказал, что гистамин — это гормон и продемонстрировал бронхоспастические и сосудорасширяющие свойства при его внутривенном введении животным. Дальнейшие исследования в основном акцентировали внимание на схожести процессов, развивающихся в ответ на введение антигена сенсибилизированному животному, и биологических эффектов, возникающих после инъекций гормона. Только в 50-х годах прошлого века было установлено, что гистамин содержится в базофилах и тучных клетках и освобождается из них при аллергии.

Метаболизм гистамина (синтез и распад)

Из вышесказанного ясно, что это такое гистамин, но как происходит его синтез и дальнейший метаболизм.

Базофилы и тучные клетки являются основными образованиями организма, в которых гистамин вырабатывается. Медиатор синтезируется в аппарате Гольджи из аминокислоты гистидина под действием гистидиндекарбоксилазы (смотрите схему синтеза выше). Вновь образованный амин комплексируется с гепарином или родственными по структуре протеогликанами путем ионного взаимодействия с кислотными остатками их боковых цепей.

Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям:

Большая часть метилированного продукта выводится через почки, а его концентрация в моче может быть критерием общей эндогенной секреции гистамина. Небольшие количества медиатора спонтанно выделяются покоящимися тучными клетками кожи на уровне примерно 5 нмоль, что превышает концентрацию гормона в плазме крови (0,5-2,0 нмоля). Кроме тучных клеток и базофилов гистамин может вырабатываться тромбоцитами, клетками нервной системы и желудка.

Гистаминовые рецепторы (Н1, Н2, Н3, Н4)

Спектр биологических эффектов гистамина достаточно широк, что обусловлено наличием не менее четырех типов гистаминовых рецепторов:

Они принадлежат самому распространенному в организме классу сенсоров, в который входят зрительные, обонятельные, хемотаксические, гормональные, нейротрансмиссионные и ряд других рецепторов. Разнообразие структур внутри класса у позвоночных может варьироваться от 1000 до 2000, а общее количество соответствующих генов обычно превышает 1% объема генома. Это складчатые белковые молекулы, 7-кратно «прошивающие» наружную клеточную мембрану и ассоциированные с G-протеином с внутренней ее стороны. G-протеины также представлены многочисленным семейством. Их объединяет общность структуры (состоят из трех субъединиц: α, β и γ) и способность связывать нуклеотид гуанин (отсюда название «guanine-binding proteins» или «G-proteins»).

Известно 20 вариантов цепей Gα, 6 — Gβ и 11 — Gγ. Во время проведения сигнала (смотрите рисунок выше) сцепленные в покое субъединицы G-протеина распадаются на мономер α и димер βγ. На основе различии в строении α-субъединиц G-протеины разделены на 4 группы (αs, αi, αq, α12). Каждая группа имеет свои особенности инициирования внутриклеточных сигнальных путей. Таким образом, в конкретном случае лиганд-рецепторного взаимодействия реакция клетки определяется как специфичностью и структурой самого гистаминового рецептора, так и свойствами ассоциированного с ним G-протеина.

Отмеченные особенности характерны и для гистаминовых рецепторов. Они кодируются индивидуальными генами, расположенными на разных хромосомах, и ассоциируются с различными G-npoтеинами (смотрите таблицу ниже). Кроме того, имеются существенные отличия по тканевой локализации отдельных типов Н-рецепторов. При аллергии большая часть эффектов реализуется через Н1-гистаминовые рецепторы. Наблюдаемые при этом активация G-протеина и высвобождение αq/11-цепи инициируют через фосфолипазу С расщепление мембранных фосфолипидов, образование инозитол трифосфата, стимуляцию протеинкиназы С и мобилизацию кальция, что сопровождается проявлением клеточной реактивности, иногда называемой «аллергия на гистамин» (например, в носу — ринорея, в легких — спазм бронхов, в коже — покраснение, образование крапивницы и волдыря). Другой сигнальный путь, идущий от Н1-гистаминового рецептора, может индуцировать активацию транскрипционного фактора NF-κВ, что обычно реализуется в формировании воспалительной реакции.

Гистаминовые рецепторы человека
Гистаминовый рецептор G-протеин Хромосома Локализация
Н1 αq 3 Гладкая мускулатура бронхов и кишечника, сосуды
Н2 αs 5 Желудок
Н3 α 20 Нервы
Н4 α 18 Костномозговые клетки, эозинофилы

Гистамин способен усиливать Тh3-иммунный ответ за счет подавления продукции IL-12 и активации синтеза IL-10 в антигенпрезентирующих клетках. Кроме того, он повышает экспрессию CD86 на поверхности этих клеток.

Однако эффекты гистамина на уровне Т-лимфоцитов могут быть иными (вплоть до противоположных). Так медиатор через гистаминовые рецепторы Н1 усиливает пролиферацию стимулированных Th2-клеток и продукцию IFN-γ. В то же время он может оказывать ингибирующее влияние на митотическую активность Тh3-лимфоцитов и синтез этими клетками IL-4 и IL-13. При этом эффекты реализуются через Н2-гистаминовые рецепторы. Последние феномены, по-видимому, отражают механизм обратной свази, направленный на затухание аллергической ре-акции. Под действием IL-3, который является ростовым фактором для мастоцитов и базофилов, также индуктором гистидиндекарбоксилазы, происходит усиление экспрессии Н1-гистаминовых рецепторов на лимфоцитах Th2 (но не Th3).

jota.su

h3-гистаминовый рецептор — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

h3-гистаминовый рецептор (сокр. h3), также h3-рецептор — интегральный мембранный белок, один из 4-х гистаминовых рецепторов, относится к группе родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком. Активируется посредством связывания гистамина, положительно связан с аденилатциклазой через Gs. Он является мощным стимулятором генерациии цАМФ, который приводит к активации протеинкиназы А[1]. Ген, кодирующий рецептор — HRh3, локализован на длинном плече (q-плече) 5-ой хромосомы.

Белок состоит из последовательности 359 аминокислот и имеет молекулярную массу 40 098[2].

Гистамин является вездесущей молекулой мессенджером, высвобождаемой из тучных клеток, энтерохромаффиноподобных клеток и нейронов[1]. Его различные действия опосредуются гистаминовыми рецепторами h2, h3, h4 и h5. h3-гистаминовые рецепторы стимулируют секрецию желудочного сока. Он также регулирует желудочно-кишечную подвижность и кишечную секрецию и, как полагают, участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток[3].

Гистамин-h3-рецепторы экспрессируются в следующих тканях:

Периферические ткани[1][4]

Ткани центральной нервной системы[4]

Активация h3-рецептора приводит к следующим физиологическим реакциям:

  1. 1 2 3 Hill S.J., Ganellin C.R., Timmerman H., Schwartz J.C., Shankley N.P., Young J.M., Schunack W., Levi R., Haas H.L. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors (англ.) // Pharmacological Reviews (англ.)русск. : journal. — 1997. — September (vol. 49, no. 3). — P. 253—278. — PMID 9311023.
  2. ↑ UniProt, P25021 (англ.).
  3. ↑ Entrez Gene: HRh3 histamine receptor h3 (неопр.).
  4. 1 2 3 Maguire JJ, Davenport AP. H2 receptor (неопр.). IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. International Union of Basic and Clinical Pharmacology (29 ноября 2016). Дата обращения 20 марта 2017.
  5. Walter F., PhD. Boron. Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch (англ.). — Elsevier/Saunders (англ.)русск., 2005. — ISBN 1-4160-2328-3. Page 479

ru.wikipedia.org

Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов - определение, особенности и виды

Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов (сокращенно АГП) человечеству служат уже около семидесяти лет. Они всегда являлись востребованными медициной. На фоне этого в последнее время их применяют без назначения доктора, что настораживает. Наиболее часто такие блокаторы используются для лечения аллергических патологий, правда, нередко они применяются и в комплексном лечении таких заболеваний как бронхит, пневмония и аутоиммунные процессы, что, разумеется, противоречит современным знаниям по поводу их происхождения.

Далее подробно рассмотрим блокаторы гистаминовых рецепторов Н1, выясним, каковы их особенности, а кроме того, узнаем, какие из них относятся ко второму поколению.

Определение: что такое блокаторы рецепторов?

Блокаторы h2-гистамииновых рецепторов являются лекарственными препаратами. Медикаментов, влияющих на освобождение, а кроме того, на динамику, кинетику и метаболизм гистамина, существует на сегодняшний день много. К ним, в особенности, относят физиологические и обратные агонисты гистамина.

Исторически так сложилось, что под термином «антигистаминных препаратов» понимаются средства, которые блокируют Н1-гистаминовые рецепторы. Начиная с 1937 года, когда было впервые экспериментально подтверждено противогистаминное воздействие ранее синтезированного соединения, ведутся разработки наряду с совершенствованием лечебных антигистаминных медицинских препаратов. Теперь перейдем к рассмотрению особенностей таких медицинских средств.

Особенности данных средств

Многочисленными исследованиями доказано, что гистамин, благодаря воздействию на рецепторы человеческой респираторной системы, кожи и глаз, вызывает характерную симптоматику аллергии, а антигистаминные средства, которые селективно блокируют гистаминовые Н1 рецепторы, могут ее купировать и предотвращать.

Большинство применяемых антигистаминных лекарств обладает целым рядом фармакологических специфических свойств, которые характеризуют их в качестве отдельной группы. Сюда относят эффекты в виде противозудного, противоотечного, антиспастического, антихолинергического, антисеротонинового, седативного и местноанестезирующего свойства, а кроме того, предупреждение индуцированного гистаминного бронхиального спазма. Некоторые из них характеризуются не гистаминовой блокадой, а структурными особенностями.

Механизм конкурентного ингибирования

Антигистаминные медицинские препараты могут блокировать воздействие гистаминовых Н1 рецепторов по механизмам конкурентного ингибирования. Но их родство к данным рецепторам в значительной степени ниже по сравнению с гистамином. Поэтому данные медицинские средства не могут вытеснять гистамин, который связан с рецептором.

Они лишь могут блокировать высвобождаемые и незанятые рецепторы. Соответственно, Н1 тип блокаторов наиболее эффективен для предупреждения аллергической реакции немедленного характера, а в случае уже возникшей реакции предупреждает выброс новой порции гистамина.

По своему химическому строению большинство таких препаратов относят к аминам, растворимым в жирах, которые обладают одинаковой структурой. Ядро у них представлено ароматической либо же гетероциклической группой. Оно у них связано с помощью молекулы азота, углерода или кислорода с аминогруппой. Ядром определяется выраженность антигистаминной активности наряду с некоторыми из свойств вещества. Зная состав, можно определить заранее силу препарата наряду с его эффектами, например, есть возможность установить способность проникновения через гематоэнцефалические барьеры. Далее выясним, на какие виды подразделяются рассматриваемые медицинские препараты.

Виды антогонистов

Выделяют несколько классификаций антагонистов Н1 гистаминовых рецепторов, хотя ни одна из них не считается сегодня общепринятой. Согласно одной популярной классификации, антигистаминные лекарства по времени создания подразделяются на медикаменты первого и второго поколения.

Препараты, которые блокируют Н1 гистаминовые рецепторы, относящиеся к первому поколению, принято называть седативными (на основании доминирующего побочного эффекта), в отличие от неседативных лекарств, относящихся ко второй генерации. В настоящее время выделяют и третье поколение, к которому относят принципиально новые средства в виде активных метаболитов, обнаруживающих, кроме антигистаминной наивысшей активности, отсутствие седативных эффектов, и характерного для медикаментов второго поколения кардиотоксического воздействия.

Кроме этого, по химическому строению (что во многом зависит от Х-связи) антигистаминные медицинские препараты подразделяются на несколько категорий: этаноламины наряду с этилендиаминами, алкиламинами, производными хинуклидина, альфакарболина, пиперазина, фенотиазина и пиперидина.

Рассмотрим препараты-блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов более подробно.

Препараты первого и второго поколения

Итак, к препаратам первого поколения относят медицинские средства в виде «Дифенгидрамина», «Бенадрила», «Доксиламина», «Антазолина», «Мепирамина», «Квифенадина», «Секвифенадина», «Супрастина» и прочих.

К блокаторам Н1 гистаминовых рецепторов 2 поколения причисляют «Акривастин» наряду с «Астемизолом», «Диментинденом», «Оксотамидом», «Терфенадином», «Лоратадином», «Мизоластином», «Совентолом», «Кларитином», «Кестином» и другими.

«Лоратадин» как наиболее эффективное антигистаминное средство второго поколения

Широко применяемым препаратом второго поколения в настоящее время выступает лекарственное средство под названием «Лоратадин». Антигистаминное воздействие этого медикамента достигает максимума спустя восемь – двенадцать часов. Оно продолжается более двадцати четырех часов. Стоит сказать, что это средство хорошо изучено, и крайне редко вызывает побочные реакции у пациентов. Дозировка его зависит напрямую от возраста, а кроме того, от массы тела.

Активный метаболит – что это?

Активным метаболитом блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов является активная форма лекарственного препарата после того, как средство было обработано организмом. Большинство из вышеперечисленных медикаментов распадаются, как правило, в печени с последующим образованием активных форм метаболитов, играющих крайне важную роль в процессе реализации необходимого лечебного эффекта. При нарушении функций печени некоторые препараты могут накапливаться в человеческом организме, что будет приводить к удлинению на электрокардиограмме интервала «QT» с дальнейшим развитием желудочковой пируэтной тахикардии.

Основные показания для использования препаратов

Основным показанием для назначения пациентам подобных препаратов является отклонение в самочувствии из-за наличия различных аллергических реакций в виде атопического дерматита, аллергических ответов, крапивницы, укусов насекомых и т. д. Особенностью данных препаратов является то, что ими блокируются в организме гистаминовые рецепторы. Благодаря такому механизму прекращается или уменьшается выброс в кровь и ткань биологически активных компонентов, которые ответственны за развитие аллергических проявлений.

Таким образом, наиболее распространенной группой медицинских препаратов для терапии аллергии выступают антигистаминные средства. Такими лекарствами блокируется гистамин, вырабатывающийся в процессе аллергических реакций. Поэтому в том случае, если клинические проявления аллергии у человека отсутствуют, то для профилактики такие лекарственные препараты принимать не следует, так как им попросту не на что будет действовать. Эта категория препаратов является одной из наиболее древних в области фармакологии. Стоит заметить, что первые из них были синтезированы еще в сороковых года прошлого столетия. На сегодняшний день существует уже три поколения данных лекарственных средств.

fb.ru

h4-гистаминовый рецептор — Википедия

h4-гистаминовый рецептор (сокр. h4), также h4-рецептор — интегральный мембранный белок, один из 4-х видов гистаминовых рецепторов, принадлежит к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком. Активируется посредством связывания гистамина. Ген, кодирующий данный белок HRh4, локализован на длинном плече (q-плече) 20-ой хромосомы. Белок состоит из последовательности 445 аминокислот и имеет молекулярную массу равную 48 671 Да[1].

h4-рецептор экспрессируется в центральной нервной системе и, в меньшей степени, периферической нервной системе, где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах, а также контролируют оборот гистамина путём ингибирования гистамина и его высвобождения посредством обратной связи[2]. Также было показано, что h4-рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (то есть он действует как ингибиторный гетерорецептор), включая, но не ограничиваясь ими, дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.

Последовательность генов для h4-рецепторов экспрессируется только приблизительно на 22% и 20% гомологичных с h2 и h3-рецепторами соответственно.

Существует большой интерес к h4-гистаминовому рецептору в качестве потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейронном механизме за многими когнитивными h4R-нарушениями и особенно его расположением в центральной нервной системе[3][4].

Как и все гистаминовые рецепторы, h4-рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Н3-рецептор соединён с Gi-субъединицей G-белка, поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ. Кроме того, β- и γ-субъединицы взаимодействуют с кальциевыми каналами N-типа, которые снижают потенциальный опосредованный приток ионов кальция и, следовательно, уменьшают высвобождение нейротрансмиттера. Н3-рецепторы действуют как пресинаптические ауторецепторы гистаминсодержащих нейронов[5].

Разнообразная экспрессия h4-рецепторов по всей коре и подкорке головного мозга указывает на её способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.

Считается, что h4-рецепторы играют определённую роль в контроле сытости[6] .

В организме человека существует по меньшей мере шесть изоформ h4-рецепторов и более 20 обнаруженных в настоящее время[7]. У крыс было обнаружено шесть подтипов h4—рецепторов. У мышей также есть три сообщённых изоформ[8]. Эти подтипы имеют тонкую разницу в их фармакологии (и, предположительно, распределении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ всё ещё неясна.

Агонисты[править | править код]

В настоящее время нет терапевтических препаратов, действующих как селективные агонисты h4-рецепторов, хотя в качестве инструментов исследования используются несколько соединений, которые являются достаточно избирательными агонистами. Вот некоторые примеры:

  • (R)-α-метилгистамин
  • Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист h4-рецптора, позже признанный агонистом, показывает функциональную селективность, активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие)[9]
  • Имбутамин (также агонист h5-рецептора)
  • Иммепип
  • Иметит
  • Имметиридин
  • Methimepip
  • Проксифан (комплексная функциональная селективность, парциальные агонистические эффекты, направленные на ингибирование цАМФ и активность митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), антагонист высвобождения гистамина и обратный агонист выделения арахидоновой кислоты)

Антагонисты[править | править код]

К ним относятся[10]:

h4-гистаминовый рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией h4R, поскольку он связан с центральной нервной системой и её регуляцией других нейротрансмиттеров[3][4][12]. Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, синдром Паркинсона, ОКР, СДВГ, ASS и аддикции (наркотические)[3][4].

Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения расстройств сна[13]. Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения невропатической боли[14].

Из-за его способности модулировать другие нейротрансмиттеры, лиганды h4-рецепторов исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/орксинергическая система), нарушения движения (из-за модуляции h4-рецептора дофамина и ГАМК в базальных ганглиях), шизофрению и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и ведутся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды Н3-рецептора быть полезными при модулировании бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин)[4][15].

Имеются также данные о том, что h4-рецептор играет важную роль в этиологии синдроме Туретта[16]. Мыши-модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в h4R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело (стриатум) уменьшает симптомы[12][17][18]. Взаимодействие между гистамином (h4-рецептором) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важной основой развития механизма расстройства[19].

  • 1983 h4-рецептор был фармакологически идентифицирован[20].
  • 1988 h4-рецептор был найден в посредничестве ингибирования высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс[21].
  • 1997 h4-рецепторы, показали, что модулируют высвобождение ишемического норэпинефрина у животных[22].
  • 1999 h4-рецептор был впервые клонирован[23]
  • 2000 h4-рецепторы названы «новым рубежом при ишемии миокарда»[24].
  • 2002 Выведены h4(-/-) мыши (мыши, которые не имеют этот рецептор)[25].
  1. ↑ UniProt, Q9Y5N1 (англ.).
  2. West R.E., Zweig A., Shih N.Y., Siegel M.I., Egan R.W., Clark M.A. Identification of two h4-histamine receptor subtypes (англ.) // Molecular Pharmacology (англ.)русск. : journal. — 1990. — November (vol. 38, no. 5). — P. 610—613. — PMID 2172771.
  3. 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. “The Magnificent Two: Histamine and the h4 Receptor as Key Modulators of Striatal Circuitry.” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (February 2017): 36–40
  4. 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal, and Holger Stark. “Histamine h4 Receptor as a Potential Target for Cognitive Symptoms in Neuropsychiatric Diseases.” Behavioural Brain Research 312 (October 2016): 415–430
  5. ↑ InterPro: IPR003980 Histamine h4 receptor (неопр.). InterPro. European Bioinformatics Institute.
  6. Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau J.P., Lewin M.J., Bado A. The h4 receptor is involved in cholecystokinin inhibition of food intake in rats (англ.) // Life Sciences : journal. — 2001. — June (vol. 69, no. 4). — P. 469—478. — doi:10.1016/S0024-3205(01)01138-9. — PMID 11459437.
  7. Bakker R.A. Histamine h4-receptor isoforms (англ.) // Inflammation Research (англ.)русск. : journal. — 2004. — October (vol. 53, no. 10). — P. 509—516. — doi:10.1007/s00011-004-1286-9. — PMID 15597144.
  8. ↑ name="pmid15341517">Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz J.C., Arrang J.M. Cloning and expression of the mouse histamine h4 receptor: evidence for multiple isoforms (англ.) // Journal of Neurochemistry (англ.)русск. : journal. — 2004. — September (vol. 90, no. 6). — P. 1331—1338. — doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x. — PMID 15341517.
  9. Krueger K.M., Witte D.G., Ireland-Denny L et al. G protein-dependent pharmacology of histamine h4 receptor ligands: evidence for heterogeneous active state receptor conformations (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.)русск. : journal. — 2005. — July (vol. 314, no. 1). — P. 271—281. — doi:10.1124/jpet.104.078865. — PMID 15821027.
  10. Tedford C.E., Phillips J.G., Gregory R., Pawlowski G.P., Fadnis L., Khan M.A., Ali S.M., Handley M.K., Yates S.L. Development of trans-2-[1H-imidazol-4-yl cyclopropane derivatives as new high-affinity histamine h4 receptor ligands] (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (англ.)русск. : journal. — 1999. — May (vol. 289, no. 2). — P. 1160—1168. — PMID 10215700.
  11. Esbenshade T.A., Fox G.B., Krueger KM et al. Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine h4 receptor antagonist (англ.) // Biochem. Pharmacol. (англ.)русск. : journal. — 2004. — September (vol. 68, no. 5). — P. 933—945. — doi:10.1016/j.bcp.2004.05.048. — PMID 15294456.
  12. 1 2 Bolam, J. Paul, and Tommas J. Ellender. “Histamine and the Striatum.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 74–84
  13. Passani M.B., Lin J.S., Hancock A., Crochet S., Blandina P. The histamine h4 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders (англ.) // Trends in Pharmacological Sciences (англ.)русск. : journal. — Cell Press (англ.)русск., 2004. — December (vol. 25, no. 12). — P. 618—625. — doi:10.1016/j.tips.2004.10.003. — PMID 15530639.
  14. Medhurst S.J., Collins S.D., Billinton A., Bingham S., Dalziel R.G., Brass A., Roberts J.C., Medhurst A.D., Chessell I.P. Novel histamine h4 receptor antagonists GSK189254 and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain (англ.) // Pain : journal. — 2008. — August (vol. 138, no. 1). — P. 61—9. — doi:10.1016/j.pain.2007.11.006. — PMID 18164820.
  15. Leurs R., Bakker R.A., Timmerman H., de Esch I.J. The histamine h4 receptor: from gene cloning to h4 receptor drugs (англ.) // Nature Reviews. Drug Discovery : journal. — 2005. — February (vol. 4, no. 2). — P. 107—120. — doi:10.1038/nrd1631. — PMID 15665857.
  16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri, and Andrea E. Cavanna. “Histaminergic Modulation in Tourette Syndrome.” Expert Opinion on Orphan Drugs 4, no. 2 (February 1, 2016): 205–213
  17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito, and Christopher Pittenger. “Histamine Modulation of the Basal Ganglia Circuitry in the Development of Pathological Grooming.” Proceedings of the National Academy of Sciences (June 5, 2017): 6599–6604
  18. ↑ Rapanelli, Maximiliano, and Christopher Pittenger. “Histamine and Histamine Receptors in Tourette Syndrome and Other Neuropsychiatric Conditions.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 85–90
  19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. “Histidine Decarboxylase Deficiency Causes Tourette Syndrome: Parallel Findings in Humans and Mice.” Neuron 81, no. 1 (January 8, 2014): 77–90
  20. Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C. Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (h4) of histamine receptor (англ.) // Nature : journal. — 1983. — April (vol. 302, no. 5911). — P. 832—837. — doi:10.1038/302832a0. — PMID 6188956.
  21. Schlicker E., Betz R., Göthert M. Histamine h4 receptor-mediated inhibition of serotonin release in the rat brain cortex (англ.) // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (англ.)русск. : journal. — 1988. — May (vol. 337, no. 5). — P. 588—590. — doi:10.1007/BF00182737. — PMID 3412497.
  22. Hatta E., Yasuda K., Levi R. Activation of histamine h4 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (англ.)русск. : journal. — 1997. — November (vol. 283, no. 2). — P. 494—500. — PMID 9353362.
  23. Lovenberg T.W., Roland B.L., Wilson S.J., Jiang X., Pyati J., Huvar A., Jackson M.R., Erlander M.G. Cloning and functional expression of the human histamine h4 receptor (англ.) // Molecular Pharmacology (англ.)русск. : journal. — 1999. — June (vol. 55, no. 6). — P. 1101—1107. — PMID 10347254.
  24. Levi R., Smith N.C. Histamine H(3)-receptors: a new frontier in myocardial ischemia (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (англ.)русск. : journal. — 2000. — March (vol. 292, no. 3). — P. 825—830. — PMID 10688593.
  25. Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky A.D., Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee D.H., Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J., Barbier A.J., Turek F.W., Fung-Leung W.P., Lovenberg T.W. Behavioral characterization of mice lacking histamine H(3) receptors (англ.) // Molecular Pharmacology (англ.)русск. : journal. — 2002. — August (vol. 62, no. 2). — P. 389—397. — doi:10.1124/mol.62.2.389. — PMID 12130692.

ru.wikipedia.org

Гистамин – что это такое в организме человека, h2 рецепторы

Нейромедиаторы, к которым относится и гистамин, всегда имеются в организме человека. Гистамин является своего рода дозорным, наблюдающим за состоянием различных органов и частей тела, и готовым передать тревожный сигнал в мозг. С помощью гистамина, передающегося нейронами нервной системы, регулируются жизненно важные функции организма – сон, работа кишечника, сексуальная сфера. На существенное превышение уровня гистамина организм реагирует болезненно.

Что такое гистамин: биологическое действие и формула

Гистамин скорее всего можно отнести к специфическим тканевым гормонам, принадлежащих по определению к аминам биогенным. Основная задача гормона – подача тревожных сигналов при реальной или мнимой опасности. Механизм и воздействие вещества характеризуется сложной организацией на нескольких уровнях.

Гистамин это биогенный амин. Химическая формула – C5H9N3. По молярной массе его значение соответствует 111,15 г/моль. Аминокислота гистамин – это медиатор, вызывающий реакции по аллергическому типу. Реакция в виде аллергии на гистамин мгновенная и относится к немедленному типу.

Помимо вышесказанного роль гормона как регулятора процессов физиологии в организме неоспорима.

Выделенный гормон в рафинированном виде являет собой кристаллы без цвета, что свободно растворяются в воде и этаноле, плавятся при температуре свыше 83С, а закипают при температуре свыше 209С.

За выработку гистамина отвечает аминокислота гистидин в ходе реакции декарбоксилирования. Активация запускается с помощью фермента L-гистидин декарбоксилаза.

Как гормон влияет на организм человека?

Медицинская наука квалифицирует гистамин, как нейромедиатор возникновения аллергии по немедленному типу. Вещество способно проводить импульсы электрической природы от нервных клеток к нейронам или же от нейрона тканям. Особенностью гормона является то, что мгновенное реагирование организма происходит лишь в том случае, когда появляются чужеродные антигены.

Где вырабатывается гистамин?

Находящийся в тучных клетках (кишечник, кожные ткани, лёгкие) гистидин вырабатывает гистамин. По своей природе гистидин настоящая аминокислота, которая присутствует в составе большей части пищевых белков. По обыкновению гистидин пребывает в пассивной фазе, но при воздействии определённых условий начинается активный выход гистамина за пределы тучных клеток, что провоцирует негативные реакции. Факторы, проводящие к выбросу гормона в большинстве случаев такие:
  • травмы различного характера;
  • крапивница;
  • термические ожоги;
  • переохлаждения с обморожениями;
  • анафилактический шок;
  • приступы сенной лихорадки;
  • пищевые аллергены;
  • стрессовые состояния;
  • негативные последствия приёма медпрепаратов;
  • облучения и т. д.

Помимо гистамина природного происхождения, существует и экзогенный вариант гормона, поступающий извне. Наиболее вероятным источником экзогена являются продукты питания.

Как гормон связан с аллергией?

Как отмечалось выше, гистамин направленно реагирует на чужеродные антигены. Клетки начинают выработку антител (иммуноглобулин), направленных на связывание (нивелирование) проникшего чужеродного элемента. В дальнейшем при очередном проникновении в организм данного вида антигена запускается процесс по активации ранее выработанных антител.

Формируется интегрированный комплекс, содержащий антиген и антитело, накапливающийся на гистиоцидах, в них содержится не активированный гистамин. Затем происходит его активация и выброс. Вместимость гормона в крови, превышающая нормальные показатели приводит к негативным состояниям, в том числе и к аллергии.

Группы гистаминовых рецепторов

У человека организм содержит специфические гистаминовые рецепторы. Гормон в таких рецепторах работает как лиганд и как агонист.

По современной классификации выделяют три основные подгруппы гистаминовых рецепторов – h2, h3, h4. Рецепторы h5 на данном этапе только изучаются.

Рецепторы h2

Область нахождения

allergolog.guru

h5-гистаминовый рецептор — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

h5-гистаминовый рецептор (сокр. h5), также h5-рецептор — интегральный мембранный белок, один из 4-х гистаминовых рецепторов, относится к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком[1][2][3]. Активируется посредством связывания гистамина. Кодируется геном HRh5, который локализован на длинном плече (q-плече) 18-ой хромосомы.

Белок состоит из последовательности 390 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу равную 44 496 Да[4].

Трёхмерная структура рецептора h5 до сих пор полностью не изучена из-за трудностей кристаллизации GPCR. Некоторые попытки были предприняты для разработки структурных моделей h5-рецептора. Первая модель рецептора h5 была построена путём гомологического моделирования[5] на основе кристаллической структуры бычьего родопсина[6]. Эта модель использовалась для интерпретации данных сайт-направленного мутагенеза, которая выявила решающее значение аминокислотных остатков Asp94 (3.32) и Glu182 (5.46) при связывании лиганда и активации рецептора.

Вторая идентификационная модель h5-рецептора на основе родопсина была успешно использована для идентификации новых h5-лигандов[7].

Недавние достижения в кристаллизации GPCR, в частности определение h2-гистаминового рецептора человека в комплексе с доксепином[8], вероятно, повысят качество новых структурных моделей h5-рецепторов[9][10].

h5-рецептор имеет высокий показатель экспрессии в костном мозге и белых кровяных тельцах и регулирует высвобождение нейтрофилов из костного мозга и последующую инфильтрацию плеврита, идуцированного зимозаном, смоделированного на мышах[11]. Он также экспрессируется в толстом кишечнике, печени, лёгких, тонком кишечнике, селезёнке, семенниках, тимусе, миндалинах и трахее[12]. Было также обнаружено, что h5R демонстрирует однородную картину экспрессии в эпителии ротовой полости человека[13].

Было показано, что h5-гистаминовый рецептор участвует в опосредованном изменении формы эозинофилов и хемотаксисе тучных клеток[14]. Это происходит через βγ-субъединицу, действующую на фосфолипазу C, которая вызывает полимеризацию актина и, в конечном итоге, хемотаксис.

Агонисты[править | править код]

Антагонисты[править | править код]

Терапевтический потенциал[править | править код]

Путём ингибирования h5-рецептора можно лечить бронхиальную астму и аллергию[15].

Высокоселективный антагонист h5-гистаминовых рецепторов VUF-6002 активен в ротовой полости и ингибирует активность как тучных клеток, так и эозинофилов in vivo[16] , а также и обладает противовоспалительными и антигипергальгическими эффектами[17].

  1. Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 47. — P. 36781—36786. — doi:10.1074/jbc.M006480200. — PMID 10973974.
  2. Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Molecular cloning and characterization of a new human histamine receptor, Hh5R (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. (англ.)русск. : journal. — 2000. — Vol. 279, no. 2. — P. 615—620. — doi:10.1006/bbrc.2000.4008. — PMID 11118334.
  3. Nguyen T., Shapiro D.A., George S.R., Setola V., Lee D.K., Cheng R., Rauser L., Lee S.P., Lynch K.R., Roth B.L., O'Dowd B.F. Discovery of a novel member of the histamine receptor family (англ.) // Mol. Pharmacol. (англ.)русск. : journal. — 2001. — Vol. 59, no. 3. — P. 427—433. — PMID 11179435.
  4. ↑ UniProt, Q9h4N8 (англ.).
  5. Shin N., Coates E., Murgolo N.J., Morse K.L., Bayne M., Strader C.D., Monsma F.J. Molecular modeling and site-specific mutagenesis of the histamine-binding site of the histamine h5 receptor (англ.) // Mol. Pharmacol. (англ.)русск. : journal. — 2002. — July (vol. 62, no. 1). — P. 38—47. — doi:10.1124/mol.62.1.38. — PMID 12065753.
  6. Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke C.A., Motoshima H., Fox B.A., Le Trong I., Teller D.C., Okada T., Stenkamp R.E., Yamamoto M., Miyano M. Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled receptor (англ.) // Science : journal. — 2000. — August (vol. 289, no. 5480). — P. 739—745. — doi:10.1126/science.289.5480.739. — PMID 10926528.
  7. Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru G.M. Discovery of novel human histamine h5 receptor ligands by large-scale structure-based virtual screening (англ.) // J. Med. Chem. (англ.)русск. : journal. — 2008. — June (vol. 51, no. 11). — P. 3145—3153. — doi:10.1021/jm7014777. — PMID 18459760.
  8. Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han G.W., Kobayashi T., Stevens R.C., Iwata S. Structure of the human histamine H(1) receptor complex with doxepin (англ.) // Nature : journal. — 2011. — June (vol. 475, no. 7354). — doi:10.1038/nature10236. — PMID 21697825.
  9. Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra A.J., Vischer H.F., de Esch I.J., Haaksma E.J., Leurs R., de Graaf C. Mapping histamine H4 receptor-ligand binding modes (англ.) // MedChemComm (англ.)русск. : journal. — 2013. — Vol. 4. — P. 193—204. — doi:10.1039/C2MD20212C.
  10. Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe A.C., Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma E.E., de Esch I.J., Stachurski K., Vischer H.F., Leurs R. Design and pharmacological characterization of VUF14480, a covalent partial agonist that interacts with cysteine 98(3.36) of the human histamine H₄ receptor. (англ.) // Br J Pharmacol (англ.)русск. : journal. — 2013. — Vol. 170, no. 1. — P. 89—100. — doi:10.1111/bph.12113. — PMID 23347159.
  11. Takeshita K., Bacon K.B., Gantner F. Critical role of L-selectin and histamine h5 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.)русск. : journal. — 2004. — Vol. 310, no. 1. — P. 272—280. — doi:10.1124/jpet.103.063776. — PMID 14996947.
  12. ↑ Bioreagents.com: Histamine h5 Receptor
  13. ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. Histamine metabolism and transport are deranged in human keratinocytes in oral lichen planus. Br J Dermatol. 2016. Available at: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995.
  14. Hofstra C.L., Desai P.J., Thurmond R.L., Fung-Leung W.P. Histamine h5 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.)русск. : journal. — 2003. — Vol. 305, no. 3. — P. 1212—1221. — doi:10.1124/jpet.102.046581. — PMID 12626656.
  15. ↑ InterPro: IPR008102 Histamine h5 receptor
  16. Varga, C; Horvath, K; Berko, A; Thurmond, RL; Dunford, PJ; Whittle, BJ. Inhibitory effects of histamine h5 receptor antagonists on experimental colitis in the rat (англ.) // European Journal of Pharmacology (англ.)русск. : journal. — 2005. — Vol. 522, no. 1—3. — P. 130—138. — doi:10.1016/j.ejphar.2005.08.045. — PMID 16213481.
  17. Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; de Esch, IJ; Leurs, R. Antiinflammatory and antinociceptive effects of the selective histamine h5-receptor antagonists JNJ7777120 and VUF6002 in a rat model of carrageenan-induced acute inflammation (англ.) // European Journal of Pharmacology (англ.)русск. : journal. — 2007. — Vol. 563, no. 1—3. — P. 240—244. — doi:10.1016/j.ejphar.2007.02.026. — PMID 17382315.

ru.wikipedia.org


Смотрите также