Озельтамивир и занамивир


Осельтамивир — Википедия

Не следует путать с Терафлю — комбинированным жаропонижающим препаратом.

Осельтамивир (озельтамивир, oseltamivir), Осельтамивира фосфат — противовирусный препарат, относится к группе ингибиторов нейраминидазы[1].

В России известен под торговой маркой «Тамифлю»[2][3]. В Белоруссии производится под торговой маркой «Флустоп»[4].

Методами доказательной медицины клиническая эффективность осельтамивира не доказана[5]. [⇨]

Осельтамивира фосфат представляет собой предшественник осельтамивира карбоксилата, который является ингибитором нейраминидазы. Карбосксилат образуется в организме из фосфата под воздействием пищеварительных ферментов [6]. Как выявлено в экспериментах in vitro, осельтамивира карбоксилат связывается с поверхностным белком вирусов гриппа типов A и B нейраминидазой. Поскольку нейраминидаза используется вирионами гриппа для выхода из клетки, осельтамивир, как и другие ингибиторы нейраминидазы, должен предотвращать распространение вируса в организме[7][8].

История[править | править код]

Осельтамивир создан в биотехнологической компании Gilead Sciences, Inc. (англ.)русск., синтезирован из шикимовой кислоты[9].

FDA в 1999 году одобрила (выдала разрешение) для применения Тамифлю (осельтамивира фосфата) при лечении гриппа у взрослых в первые два дня заболевания[10][11][12], позднее FDA описала эффективность препарата в целом, как «скромную»[5].

В 2009 году Осельтамивир был рекомендован ВОЗ для лечении гриппа[13][1].

В 2016 году авторы кокрейновской группы острых респираторных инфекций (англ. Acute Respiratory Infections Cochrane Review Group) направили в ВОЗ запрос об исключении осельтамивира из перечня лекарств, рекомендованных для лечения гриппа (англ. WHO Model Lists of Essential Medicines)[2][13].

Порошок белого или желтоватого цвета[6].

Фармакодинамика[править | править код]

Осельтамивира фосфат представляет собой «пролекарство». В организме превращается в осельтамивира карбоксилат, который уже является активным действующим веществом[6].

Осельтамивира карбоксилат является ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа типов A и B [6].

Фармакокинетика[править | править код]

Всасывается в ЖКТ, метаболизируется в кишечнике и, в-основном, в печени в осельтамивира карбоксилат, который определяется в крови через 30 минут после перорального приёма. Максимальная концентрация активного метаболита достигается через 2−3 часа. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется, выводится преимущественно почками, до 20% — через кишечник[6].

Биодоступность около 80 %[14]. Период полувыведения 10−12 часов[14][2].

Сведения об эффективности и безопасности[править | править код]

Оценки эффективности[править | править код]

По данным Всемирной организации здравоохранения и Центра по контролю за заболеваниями США (CDC), опубликованным осенью 2009 года, результаты тестов на вирусах гриппа A/h2N1 (California/04/2009), полученных от пациентов в Мексике и Соединенных Штатах Америки, показали, что новые вирусы чувствительны к ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир и занамивир), но резистентны к другому классу — адамантанам (амантадин, римантадин) [15][16][17].

На официальном сайте препарата Тамифлю[18] сообщается, что не установлена эффективность препарата при лечении гриппа у пациентов с хроническими сердечными и/или респираторными заболеваниями.

Опубликованные к 2009 году исследования показывают, что осельтамивир уменьшает продолжительность симптомов гриппа у здоровых пациентов (то есть у пациентов без других заболеваний) в среднем на 0,5 дня, и на 0,74 дня у пациентов из группы риска, если лечение начато в первые часы после контакта с больным[19].

Нет достоверных сведений о том, влияет ли приём осельтамивира на частоту осложнений, например риск госпитализации или пневмонии[20].

В декабре 2010 года Всемирная организация здравоохранения сообщила о 314 образцах гриппа h2N1, распространенных в 2009, устойчивых к осельтамивиру[21].

Среди циркулирующих вирусов гриппа выявлены штаммы, устойчивые к осельтамивиру, в том числе у людей, не лечившихся этим препаратом [22].

Методами доказательной медицины клиническая эффективность осельтамивира как противовирусного препарата не подтверждена. Специфичный для вируса гриппа механизм действия, указанный производителем, не соответствует клиническим доказательствам. Заявления о способности осельтамивира прерывать передачу вируса от человека к человеку и уменьшать осложнения гриппа не подтверждаются имеющимися данными. Согласно проведённым клиническим исследованиям, осельтамивир карбоксилат может уменьшать симптомы гриппа, не воздействуя на сам вирус[5].

Возможные побочные эффекты[править | править код]

  • Тошнота, рвота, бессонница, головокружение, диарея, вялость, головные боли, боль в горле, кашель, боль в животе[23]. Также применение осельтамивира было связано с почечными и психиатрическими событиями[5].
  • Данные постмаркетинговых исследований препарата 2006 года (преимущественно полученные в Японии) свидетельствуют о высоком риске, в особенности у детей, развития нарушений сознания (психотические реакции, делирий). В связи с этим Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) и компания-производитель препарата (Roche Laboratories, Inc.) проинформировали работников здравоохранения о внесении изменений в аннотацию к препарату[24].

В 2006[25] и 2014[26][27] году подвергались критике массовые закупки препарата отдельными странами, в частности, производившиеся в 2005 году («птичий грипп» H5N1) Британией, Канадой, Израилем, США, Австралией. На закупки было потрачено несколько миллиардов долларов.

Организация Кокрейновское сотрудничество с 2009 года предпринимала попытки получить у Roche (производителя осельтамивира) полные протоколы клинических исследований[28][29][30][31]. В 2014 году группа «Acute Respiratory Infections Group» сотрудничества опубликовала метаобзор[32][33][34], в котором пришла к выводу о небольшом эффекте осельтамивира и занамивира в сокращении длительности симптомов гриппа у взрослых, отметила снижение риска проявлений симптомов простуды при профилактическом использовании. Применение осельтамивира увеличивает шансы побочных эффектов у взрослых и детей. Также отмечалось, что предполагаемый производителями механизм специфичного взаимодействия с вирусом гриппа не подтверждается клиническими исследованиями[5].

Публикации Cochrane вызвали несогласие у производителя тамифлю, компании Roche[35].

Патенты, охватывающие изобретение осельтамивира, принадлежат биофармацевтической калифорнийской компании Gilead Sciences (например, патент США № 5763483[36] оформлен в 1996 году и действует до 2016 года). Права на дальнейшее развитие и производство препарата компания Gilead передала компании Roche в 1996 году[37].

  1. 1 2 О противовирусных препаратах (рус.). Европейское бюро ВОЗ (20 февраля 2020). Дата обращения 28 февраля 2020.
  2. 1 2 3 Мищенко, 2017.
  3. ↑ Сайт Roche.
  4. ↑ Флустоп (неопр.) (недоступная ссылка). Академфарм. Дата обращения 29 февраля 2020. Архивировано 3 февраля 2016 года.
  5. 1 2 3 4 5 Jefferson T. Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у здоровых взрослых и детей = Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children : [пер. с англ.] / Jefferson T, Jones MA, Doshi P … [] // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2014. — No. 4 (10 апреля). — doi:10.1002/14651858.CD008965.pub4.
  6. 1 2 3 4 5 Осельтамивир, инструкция, 2018.
  7. Алексей Водовозов. Суета вокруг гриппа: лекция на YouTube — 2016
  8. Gubareva, L. V. Influenza virus neuraminidase inhibitors : [англ.] / L. V. Gubareva, L. Kaiser, F. G. Hayden // The Lancet. — 2000. — Vol. 355, no. 9206 (4 March). — P. 827−35. — doi:10.1016/S0140-6736(99)11433-8. — PMID 10711940. — PMC 10711940.
  9. Farina, V. Tamiflu : the supply problem : [англ.] / V. Farina, J. D. Brown // Angewandte Chemie. — 2006. — Vol. 45, no. 44 (November). — P. 7330–7334. — doi:10.1002/anie.200602623. — PMID 17051628.
  10. ↑ Oseltamivir Phosphate Monograph for Professionals : [арх. 13.05.2016] // Drugs.com. — The American Society of Health-System Pharmacists.
  11. ↑ NDA 21-087 : [англ.]. — FDA. — 8 p.
  12. ↑ Drug Approval Package : Tamiflu (Oseltamivir Phosphate) Capsule. Company: Hoffman-La Roche, Inc. Application No.: 021087. Approval Date: 10/27/1999 : [англ.] // U. S. Food & Drug Administration. — FDA, 2001. — 10 March.
  13. 1 2 Application for inclusion, change or deletion of a medicine in the WHO Model List of Essential Medicines : [англ.] / Group of authors Acute Respiratory Infections Cochrane Review Group. — WHO, 2016. — 2 December. — 8 p.
  14. 1 2 Davies, Brian E. Pharmacokinetics of oseltamivir : an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations : [англ.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2010. — Vol. 65, no. suppl_2 (April). — P. ii5–ii10. — doi:10.1093/jac/dkq015. — PMID 20215135. — PMC 2835511.
  15. ↑ ВОЗ | Использование антивирусных препаратов против гриппа A(h2N1)
  16. ↑ CDC h2N1 Flu | Questions and Answers: Antiviral Drugs, 2009—2010 Flu Season
  17. ↑ CDC — Seasonal Influenza (Flu) — Weekly Report: Influenza Summary Update
  18. ↑ Tamiflu Influenza Treatment Information for Healthcare Professionals — Limitations of Populations Studied Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine / Genentech (Roche)
  19. Burch J., Corbett M., Stock C., Nicholson K., Elliot A. J., Duffy S., Westwood M., Palmer S., Stewart L. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. (англ.) // The Lancet. Infectious diseases. — 2009. — Vol. 9, no. 9. — P. 537—545. — doi:10.1016/S1473-3099(09)70199-9. — PMID 19665930.
  20. Ebell M. H., Call M., Shinholser J. Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials. (англ.) // Family practice. — 2013. — Vol. 30, no. 2. — P. 125—133. — doi:10.1093/fampra/cms059. — PMID 22997224.
  21. ↑ Update on oseltamivir resistance to influenza h2N1 (2009) viruses (неопр.). World Health Organization (WHO) (December 15, 2010). Дата обращения 30 декабря 2010. Архивировано 4 марта 2012 года.
  22. ↑ Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza : Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices : Recommendations and Reports : [англ.] : pdf / Prepared by Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD), Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases. — Morbidity and Mortality Weekly Report. — Centers for Disease Control and Prevention, 2011. — Vol. 60, № 1 (21 January). — P. 6−7. — ISSN 1546-0738.
  23. ↑ Лекарственные средства : 5000 наименований лекарственных препаратов и их форм : Справочник / Под ред. М. А. Клюева. — Изд. 13−е. — М. : ИКТЦ «Лада», 2008. — С. 373. — 637 с. — 1000 экз. — ISBN 978-5-94832-271-1.
  24. ↑ Тамифлю — внесение изменений в аннотацию к препарату (рус.). Антибиотики и антимикробная терапия. НИИ Антимикробной химиотерапии (НИИАХ) ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (25 декабря 2006). — «Tamiflu May Be Linked to Risk for Self-Injury and Delirium». Дата обращения 17 февраля 2019.
  25. Jefferson T. O., Demicheli V., Di Pietrantonj C., Jones M., Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. (англ.) // The Cochrane database of systematic reviews. — 2006. — No. 3. — P. 001265. — doi:10.1002/14651858.CD001265.pub2. — PMID 16855962.
  26. Butler D. Tamiflu report comes under fire. (англ.) // Nature. — 2014. — Vol. 508, no. 7497. — P. 439—440. — doi:10.1038/508439a. — PMID 24759392.
  27. ↑ Расходы на средство от гриппа «Тамифлю» — «пустая трата», Русская служба Би-Би-Си (10 апреля 2014). Дата обращения 6 февраля 2016.
  28. Kate Kelland. Researchers, regulators and Roche row over stockpiled drug Tamiflu (англ.). Reuters (9 April 2014). Дата обращения 6 февраля 2016.
  29. Oliver Staley. Flu Drugs May Do More Harm Than Good, Researchers Find (англ.). Bloomberg (10 April 2014). Дата обращения 17 февраля 2019.
  30. Jefferson T., Doshi P. Multisystem failure: the story of anti-influenza drugs. (англ.) // BMJ (Clinical research ed.). — 2014. — Vol. 348. — P. 2263. — doi:10.1136/bmj.g2263. — PMID 24721793.
  31. Jefferson T., Jones M., Doshi P., Spencer E. A., Onakpoya I., Heneghan C. J. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. (англ.) // BMJ (Clinical research ed.). — 2014. — Vol. 348. — P. 2545. — doi:10.1136/bmj.g2545. — PMID 24811411.
  32. ↑ Regulatory information on trials of oseltamivir (Tamiflu) and zanamivir (Relenza) for influenza in adults and children, Cochrane, 10 April 2014 (англ.)
  33. ↑ UPDATED: Cochrane study: Stockpiling Tamiflu, Relenza was $2B 'thrown down the drain' // fiercepharma, April 10, 2014
  34. ↑ «Тамифлю» оказался токсичен для «большой фармы» (рус.). Домашний Ребёнок (2014). — журн.. Дата обращения 17 февраля 2019.
  35. ↑ Фирма Roche не согласна с критикой препарата «Тамифлю», Русская служба Би-би-си (23 апреля 2014). Дата обращения 6 февраля 2016.
  36. Norbert W. Bischofberger, Choung U. Kim, Willard Lew, Hongtao Liu, Matthew A. Williams. Carbocyclic compounds. US 5763483 A (англ.). Дата обращения 6 февраля 2016.
  37. ↑ Avian Flu Drugs: Patent Questions (англ.). Всемирная организация интеллектуальной собственности (April 2006). — «A quick search of patent databases shows that the patents covering the invention of oseltamivir are owned by the California-based biopharmaceutical company, Gilead Sciences. (See e.g. U.S. patent no 5763483, for a "novel carbocyclic compound", filed in 1996 and in force in principle until at least 2016.) Rather than further develop and manufacture the drug within the company, Gilead opted in 1996 to license to Roche certain of the exclusive rights conferred by the patents.». Дата обращения 6 февраля 2016.

ru.wikipedia.org

Лекарства от гриппа. Какие из них имеют доказанную эффективность?

Противовирусные лекарственные препараты.

Какой на сегодняшний день самый эффективный противовирусный лекарственный препарат для лечения гриппа? Противовирусные лекарства – это группа лекарственных средств, которая в первую очередь назначается больному при ОРЗ, ОРВИ, гриппе. Их действие направлено:

  • Препятствуют проникновению вируса в клетку;
  • Препятствуют размножению вируса внутри клетки;
  • Препятствуют выходу копий вируса из клетки.

Большинство вирусных респираторных инфекций, таких как обычная простуда, обычно приходят и уходят в течение нескольких дней, без каких-либо длительных последствий. Но грипп – это заболевание, которое может вызвать серьезные осложнения и привести к госпитализации или смерти.

Профилактика простудных заболеваний и гриппа.

Лучший способ предотвратить грипп – это каждый год проходить вакцинацию. Почаще мойте руки и учите детей делать то же самое. Ведь все простудные заболевания, в том числе и грипп, могут передаваться через загрязненные поверхности. Старайтесь не касаться глаз, носа и рта, так как вирус проникает в организм через слизистые. Почаще промывайте нос солевыми растворами, чтобы не дать вирусу проникнуть в организм через слизистую оболочку носа, так как он может находиться и в воздухе.

Когда вы кашляете или чихаете, закрывайте нос и рот салфеткой. Использованную салфетку необходимо выкинуть в ведро. Если вы болеете, носите маску, но при этом не забывайте, что менять ее нужно каждые 2-3 часа.

5 популярных противовирусных средств для лечения гриппа, ОРВИ, ОРЗ.

Простудные заболевания, если их не начать вовремя лечить, могут привести к развитию бактериальной инфекции (например, бронхит, синусит, инфекции уха, пневмония). Поэтому, чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов избежать различных осложнений.

Рассмотрим самые популярные лекарственные препараты, используемые для лечения гриппа, ОРВИ, ОРЗ.

Осельтамивир (Тамифлю, Номидес, Инфлюцеин)

Осельтамивир – лекарственный препарат для лечения гриппа, получивший одобрение от FDA в 1999г. Эффективность этого препарата подтверждена многими клиническими исследованиями, в том числе рандомизированными плацебо контролируемыми исследованиями и метаанализами.

В клинических испытаниях показал высокую эффективность при лечении, начатом в первые 36 часов заболевания. При своевременном применении осельтамивира в первые часы заболевания, он успевает предотвратить проникновение вируса в клетку. Целью препарата является не дать возбудителям прорваться через защиту, которая формируется слизистой. Осельтамивир эффективен в отношение возбудителей гриппа A и B.

Если же принять средство несколько позже после заражения, то осельтамивир поможет избежать тяжелых осложнений. В ходе исследований были получены доказательства, что препарат на 50% снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхит, синусит, инфекции уха, пневмония).

Осельтамивир разрешен к применению у взрослых и детей старше 1 года. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

На сегодняшний день осельтамивир  считается самым результативным средством в отношении инфекции, и не может сравниться ни с одним другим медикаментом.

Занамивир (Реленза).

Занамивир – противовирусный лекарственный препарат для лечения гриппа, одобренный FDA. Представляет собой ингаляционный порошок для перорального вдыхания. Применяется для лечения неосложненного гриппа, вызванного вирусом гриппа A и B у взрослых и детей старше 5 лет, которые имеют симптомы не более 2 дней.

Эффективность этого препарата подтверждена многими клиническими исследованиями, в том числе рандомизированными плацебо контролируемыми исследованиями и метаанализами.

Обработанные Релензой клетки слизистой оболочки носоглотки не пропускают вирусы внутрь клетки и не дают инфекции развиваться. Кроме того Реленза останавливает распространение вируса, если клетки уже им поражены. После пероральной ингаляции занамивир осаждается на всем протяжении дыхательных путей в высоких концентрациях, обеспечивая доставку препарата к очагу инфекции. Препарат можно использовать как для лечения гриппа, так и для профилактики во время сезонных эпидемий.

Занамивир не следует принимать женщинам во время беременности, особенно в I триместре, а также в период грудного вскармливания за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Умифеновир (Арбидол, Арпефлю, Афлюдол, Арпетол).

Умифеновир – российский противовирусный лекарственный препарат для лечения гриппа, ОРВИ, ОРЗ. Имеет недостаточное количество данных об эффективности и безопасности, поэтому не включен в «Рекомендации ВОЗ по фармакологическому лечению пандемического гриппа A (h2N1) 2009 и других вирусов гриппа». Однако, в  конце 2013 года умифеновир был включен ВОЗ в группу противовирусных препаратов прямого действия в международном классификаторе лекарственных средств АТС.

Клинические испытания препарата при заболеваниях человека проводились только в СНГ, в Китае и в России.  При этом китайские производители Арбидола сообщили, что у сочетания Умифеновира с ингибитором протеазы ВИЧ Дарунавиром в предварительных тестах был обнаружен эффект против коронавируса 2019-nCoV. Но достоверных доказательств тому пока нет.

Умифеновир предотвращает слияние вирусных частиц с клетками, благодаря чему развитие инфекционного процесса прекращается. Производители заявляют, что Умифеновир эффективен в отношении возбудителей гриппа A и B, риновируса, аденовируса, парагриппа, коронавируса. Препарат оказывает умеренное иммуномодулирующее действие, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. 

Арбидол разрешен к применению у детей с 2 лет в виде суспензии, с 3 лет в виде таблеток. Для детей старше 6 лет и взрослых применяются капсулы.

Арбидол противопоказан к применению в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместре может применяться только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. А вот кормящим мамам следует отказаться от приема препарата, либо прекратить грудное вскармливание, в связи с отсутствием данных о проникновении умифеновира в грудное молоко.

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин).

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты – действующее вещество нескольких лекарственных средств. На его основе было разработано два лекарственных препарата с абсолютно разным действием:

  • Дикарбамин – стимулятор лейкопоэза. Применялся в российской онкологии при химиотерапии для стимуляции кроветворения. В 2014 г. препарат был исключён из реестра лекарственных средств РФ по заявлению производителя, выпуск прекращён.
  • Ингавирин – российский противовирусный и противовоспалительный препарат для лечения гриппа (в том числе свиного) и ОРВИ.

В течение нескольких лет имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты входил сразу в два разных лекарственных средства с разными показаниями, выпускаемых одним и тем же производителем, что нарушало ФЗ от 12.04.10 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Ингавирин – противовирусный лекарственный препарат для лечения гриппа, эффективность которого никак не доказана. Механизм противовирусного действия препарата неясен, у него отсутствует прямое вирусспецифическое действие. Интерфероногенными свойствами он также не обладает. Ингавирин продается только на территории России, в странах Европы и США препарат не зарегистрирован.

Фармакокинетика препарата у человека не изучалась. В инструкции по применению приведены данные, полученные в экспериментах на животных, по которым нельзя достоверно судить о фармакокинетике препарата в организме человека. Сомнение в эффективности этого препарата вызывает и то, что все клинические исследования проводились одним и тем же авторским коллективом.

Согласно инструкции Ингавирин эффективен в отношении возбудителей вирусов гриппа A и B, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-сцинтиального вируса, коронавируса, метапневмовируса, энтеровируса. Также согласно инструкции, препарат обладает противовоспалительным действием.

Римантадин.

Римантадин – противовирусный лекарственный препарат для лечения гриппа, ОРВИ, ОРЗ. Эффективность этого препарата в качестве профилактического средства была продемонстрирована на животных в 1965 году и в клинических испытаниях в 1968 году. Группа под руководством Серджио Рабиновича в Университете Айовы продемонстрировала терапевтический эффект римантадина при эпидемии гриппа среди заключённых в Форт Мэдисон в 1969 году.

В 2011 году Центром по контролю и профилактике заболеваний США был опубликован доклад, в котором говорилось, что около 100% современных штаммов вируса гриппа A устойчивы к действию препарата и его назначение считается бесполезным. А Формулярным комитетом РАМН римантадин был отнесен к устаревшим препаратам с недоказанной эффективностью.

Согласно инструкции по применению римантадин эффективен в отношении различных штаммов гриппа A, простого герпеса, клещевого энцефалита. Подавляет раннюю стадию репродукции вируса после его проникновения в клетку, индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов.

Применяется для лечения гриппа A у взрослых и детей старше 1 года. Римантадин противопоказан беременным, так как никаких клинических исследований безопасности его применения для беременных не проводились.

Будьте здоровы!

Подписаться на блог по эл. почте

budtezzdorovy.ru

Занамивир — Википедия

Занамивир (zanamivir) — противовирусный препарат, ингибитор нейраминидазы.

Выпускается под торговой маркой «Реленза».

Вместе с осельтамивиром рекомендован ВОЗ для лечении гриппа[1].

Методами доказательной медицины клиническая эффективность занамивира не доказана[2].

Занамивир — ингибитор нейраминидазы[3], одного из поверхностных белков вируса гриппа, который обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки[4] и ускоряет проникновение вируса через слизистый барьер к поверхности эпителиальных клеток, обеспечивая тем самым инфицирование других клеток дыхательных путей. Репликация вируса гриппа ограничена клетками поверхностного эпителия дыхательных путей. Занамивир действует во внеклеточном пространстве, уменьшая воспроизведение вируса гриппа типов А и В и предотвращая выброс вирусных частиц из клеток поверхностного эпителия дыхательных путей.

После ингаляции всасывается 10-20 % введенной дозы, концентрация в сыворотке крови определяется через 1-2 часа. Низкая системная абсорбция (сохраняется и при повторных ингаляциях) приводит к низкой системной концентрации и AUC. Абсолютная биодоступность после перорального введения — 2 %. У пожилых пациентов и у пациентов с хронической почечной недостаточностью биодоступность после введения 20 мг 10-20 %. После пероральной ингаляции занамивир осаждается в дыхательных путях в высоких концентрациях. После ингаляции 10 мг занамивира в эпителиальном слое дыхательных путей концентрация превышает среднее значение 1/2 ингибирующей концентрации для нейроаминидазы в 340 раз через 12 часов после ингаляции и в 52 раза через 24 часа. Осаждается в ротовой части глотки и легких (около 77,6 % и 13,2 % соответственно). Не метаболизируется. T1/2 после пероральной ингаляции — 2,6-5,05 ч. Общий клиренс — 2,5-10,9 л/ч. Выводится почками в неизмененном виде в течение 24 часов.

Грипп типа А и В у взрослых и детей старше 5 лет (лечение и профилактика).

Гиперчувствительность, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 5 лет).

Занамивир относится к «Категории С для беременных».

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, затруднение дыхания — очень редко.

Со стороны кожных покровов: сыпь, крапивница — очень редко.

Аллергические реакции: отек лица, гортани — очень редко.

Ингаляционно.

Лечение

2 ингаляции 2 раза в сутки в течение 5 дней. Общая суточная доза — 20 мг.

Для достижения оптимального эффекта лечение должно быть начато при появлении первых симптомов заболевания в течение первых 48 часов. Пациенты с заболеваниями дыхательных путей должны иметь в качестве средства скорой помощи короткодействующие бронходилататоры при лечении занамивиром.

Профилактика

2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 10 дней. Общая суточная доза — 10 мг. Длительность приема может быть увеличена до 1 мес, если риск инфицирования сохраняется более 10 дней.

Взаимодействие

Не комбинировать с другими ингаляционными препаратами (в том числе бронходилататорами).

Эффективность занамивира достоверно не доказана[2].

По данным исследований, использованных производителями при сертификации ингибиторов нейраминидазы в разных странах, выявлено недостаточное качество исследований — они имеют проблемы в дизайне и эти проблемы препятствуют любому определённому заключению. Анализ этих исследований (26 исследований по занамивиру и 20 по осельтамивиру) показал[2]:

  • при лечении гриппоподобного заболевания (неподтвержденный грипп) выявлено сокращение продолжительности симптомов менее, чем на один день;
  • клинические испытания по профилактике гриппа показали снижение риска симптомов гриппа у отдельных лиц и в семье;
  • не было доказательств влияния на бессимптомный грипп или на гриппоподобные заболевания;
  • информация о влиянии на осложнения гриппа была ненадёжной;
  • у детей с астмой не было ясного влияния на сокращение времения до облегчения симптомов.
  • заявления о способности осельтамивира прерывать передачу [от человека к человеку] вируса и уменьшать осложнения не поддерживаются никакими даннымиВывод исследователей обзора: «Механизм действия, предложенный производителем, (специфичный для вируса гриппа) не соответствует клиническим доказательствам, что позволяет предполагать мультисистемное и центральное действие.»

В 2011 году были выявлены штаммы вируса гриппа A, устойчивые к занамивиру, в том числе у людей, не лечившихся этим препаратом[5].

Мнения контролирующих органов[править | править код]

Роспотребнадзор: вирус «свиного» гриппа h2N1 2009 года чувствителен к ингибиторам нейраминидазы, в том числе к занамивиру, в отличие от амантадинов[3].

FDA разрешила заявления только по эффективности занамивира в профилактике и лечении симптомов гриппа, но не по другим эффектам (в том числе прерывание распространения вируса от человека к человеку или профилактика пневмонии). FDA описала эффективность обоих препаратов в целом, как «скромную»[2].

В клинических испытаниях занамивира у взрослых не было повышенного риска по сравнению с осельтамивиром. Свидетельства возможного вреда, связанного с лечением детей занамивиром, были разрозненные[2].

Занамивир относится к медикаментам «Категории С для беременных», при этом клинические исследования безопасности применения этих лекарств для беременных не проводились. Роспотребнадзор рекомендует избегать назначать ингибиторы нейраминидазы беременным и назначать только в некоторых случаях[3].

  1. ↑ О противовирусных препаратах (рус.). www.euro.who.int (20 февраля 2020). Дата обращения 20 февраля 2020.
  2. 1 2 3 4 5 Jefferson T. Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у здоровых взрослых и детей = Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children : [пер. с англ.] / Jefferson T, Jones MA, Doshi P … [] // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2014. — No. 4 (10 апреля). — doi:10.1002/14651858.CD008965.pub4.
  3. 1 2 3 О направлении материалов по мерам безопасности работы с возбудителем гриппа свиней и больными. Письмо №01/5583-9-23 от 26.04.2009 (рус.). Роспотребнадзор. — Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Чеченской республике №01/5583-9-23 от 26.04.2009. Дата обращения 13 февраля 2019.
  4. Смирнова, Т. Д. Участите цитоскелета клетки в инфекционном цикле вирусов гриппа A : НИИ гриппа Минздрава РФ, СПб. / Т. Д. Смирнова, Д. М. Даниленко, А. В. Слита // Цитология : журн.. — 2013. — Т. 55, № 2. — С. 94.
  5. ↑ Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza : Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices : Recommendations and Reports : [англ.] : pdf / Prepared by Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD), Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases. — Morbidity and Mortality Weekly Report. — Centers for Disease Control and Prevention, 2011. — Vol. 60, № 1 (21 January). — P. 6−7. — ISSN 1546-0738.

ru.wikipedia.org

Осельтамивир (Тамифлю) – противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа H5N1 | Ленева И.А.

Грипп – заболевание, способное создать чрезвычайные эпидемические ситуации, является одной из самых актуальных медицинских и социально–экономических проблем. В России на грипп и ОРВИ ежегодно приходится до 90% от всех регистрируемых инфекционных заболеваний. Это до 30 млн. больных, из которых 45–60% составляют дети. Кроме того, после каждой эпидемии возрастает число летальных исходов от наиболее частых осложнений гриппозной инфекции – сердечно–сосудистых и легочных заболеваний [1,2,3].

Всемирной Организацией Здравоохранения в качестве основной стратегии борьбы с гриппом рекомендована вакцинация [4]. Однако учитывая, что вероятность выпуска достаточного количества вакцины для защиты населения в первую пандемическую волну невелика, ключевую роль в профилактике и лечении гриппа до начала использования специфической вакцины будут играть официальные этиотропные химиопрепараты.
Cледует отметить, что арсенал средств, используемых для облегчения течения гриппозной инфекции, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокорригирующей, патогенетической, симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Однако ведущее место принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле. К настоящему времени в мире и в России для лечения и профилактики гриппа широкое применение получили несколько групп таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: широко применяемый в США и на Западе амантадин и применяемый в России, США и Канаде ремантадин. К препаратам второго поколения относятся созданные сравнительно недавно ингибиторы нейраминидазы: применяемый в виде носовых капель или аэрозольного спрея занамивир и применяемый в виде капсул или суспензии оcельтамивир (Тамифлю) [4,5,6,7].
Несмотря на то, что исследования по созданию противогриппозных препаратов в группе ингибиторов нейраминидазы продолжаются, к настоящему времени официальную регистрацию получили только два ингибитора нейраминидазы – занамивир и осельтамивир. Оба эти препараты ингибируют ферментативную активность вирусного поверхностного гликопротеида нейраминидазы (NA) [5].
Репродукция вируса гриппа, продолжающая в течение 6–8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, подразделяется на ранние и поздние стадии. К ранним стадиям относится адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку, приводящее к освобождению вирусного генома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки. На этом этапе важнейшую роль играет поверхностный белок вируса гриппа – фермент нейраминидаза. Этот белок расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток. Другой функцией нейраминидазы является ее способность расщеплять нейраминовую кислоту в носовой слизи, облегчая таким образом прохождение вируса через респираторный тракт. Определение этих важных функций нейраминидазы в цикле репликации вируса гриппа явилось предпосылкой создания с помощью так называемого подхода drug design нового поколения противогриппозных препаратов – ингибиторов нейраминидазы. Несмотря на то, что к настоящему времени идентифицированы девять различных типов нейраминидазы N1–N9 вируса гриппа у различных животных, активные участки фермента практически идентичны для всех подвидов. Поскольку ингибиторы нейраминидазы взаимодействуют именно с этими сайтами фермента, они эффективны в отношении любого подтипа нейраминидазы вируса гриппа. Первым ингибитором нейраминидазы явился препарат занамивир.
Вследствие низкой биодоступности занамивира (меньше 5%) он эффективен и используется в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея, что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. Однако это может ограничивать его назначение людям пожилого возраста и детям, имеющим проблемы с вдыханием препарата из–за дискомфорта в носоглоточной полости. Кроме того, существует опасение возможности развития спазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Поэтому фармацевтическая компания F. Hoffmann – La Roche (Швейцария, Базель) инициировала исследования по поиску другого нейраминидазного ингибитора, который был бы эффективен при системном применении. В результате синтеза и изучения большого количества ингибиторов нейраминидазы на фармацевтическом рынке появился осельтамивир (Тамифлю).
Клинические испытания, показали, что применение осельтамивира для лечения гриппозной инфекции приводит к сокращению средней продолжительности заболевания на 37%, а проявление таких симптомов, как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость сокращается на 30–38%. Применение осельтамивира на 67% снижает частоту вторичных осложнений гриппа, таких как пневмония, бронхит, синусит, средний отит. Последние исследования показали, что применение осельтамивира на 71% снижает смертность от осложнений у пожилых людей, относящихся к группе повышенного риска. При профилактике гриппозной инфекции применение осельтамивира в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 80–90% [8,9,10,11].
Препарат хорошо переносится больными, иногда наблюдаются незначительные побочные эффекты в виде тошноты и рвоты. В 1999 г. осельтамивир был утвержден для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей, в настоящее время препарат производится в виде капсул по 75 мг, также для детей зарегистрирован порошок для приема внутрь в виде суспензии. Осельтамивир рекомендован для лечения гриппа для взрослых по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 5 дней у взрослых и у детей старше года от 30 до 75 мг 2 раза в зависимости от веса, для экстренной профилактики по 1 капсуле в течение 10 дней, во время сезонных вспышек эпидемии по 1 капсуле в сутки в течение 6 недель.
При изучении ингибиторов нейраминидазы большое внимание уделяется возникновению резистентности к ним. Резистентные к ингибиторам нейраминидазы вирусы имеют аминокислотные замены в 19,152, 274 и 292 положениях активного ферментативного центра нейраминидазы, причем позиция 292 аргинин замененный на лизин наиболее часто встречаемая у штаммов вирусов, резистентных к осельтамивиру [12,13,14,15]. Трудность формирования мутантов, резистентных к этим препаратам, в культуре клеток (от 15 до 20 пассажей) позволяла надеяться на то, что такие штаммы не будут широко распространены [12]. Это отчасти было подтверждено тем, что среди свыше 1000 клинических изолятов, собранных ВОЗ в различных частях мира в 1996–1999 годах до применения ингибиторов нейраминидазы, не было обнаружено ни одного, изначально обладающего резистентностью к ним [14]. Исследования показали, что резистентность к осельтамивиру у взрослых составляет 0,3%, у детей она несколько выше и составляет 4% [11]. Однако в исследовании Кисо при применении осельтамивира у детей при гриппе в Японии было выделено 18% резистентных к нему изолятов [15]. Такая довольно высокая частота резистентных изолятов объясняется тем, что в испытаниях участвовали дети младшей возрастной группы, для которых данная инфекция была первой в их жизни. Недостаточное применение препарата в данной популяции, не имеющей антител к вирусу гриппа, способствовало продолжению репликации вируса и, следовательно, обусловило повышенную опасность появления резистентных штаммов. Дальнейшие клинические исследования осельтамивира в группах детей показали, что в целях предупреждения развития резистентности к препарату пациентам, не имеющим иммунитета к гриппу, его необходимо назначать в повышенной дозе или более продолжительными курсами, или одновременно в более высокой дозе и более продолжительными курсами. В настоящий момент нет данных, подтверждающих передачу резистентных к осельтамивиру штаммов от человека к человеку. Резистентные изоляты сохраняли чувствительность к другим ингибиторам нейраминидазы – занамивиру и пенамивиру [15,16,17].
Осельтамивир сам по себе неактивен. После перорального приема он легко всасывается в желудочно–кишечном тракте и под действием печеночных эстераз превращается в метаболит – осельтамивир карбоксилат, который и ингибирует нейраминидазу, проявляя противовирусную активность. Исследования показали, что биодоступность осельтамивира у человека составляет примерно 80–90% [11].
В последние годы эпидемическая ситуация по гриппу осложнилась случаями инфицирования людей вирусами гриппа птиц, которые могут играть существенную роль в формировании нового пандемического штамма вируса гриппа А. В 1997 в Гонконге вирус гриппа птиц А H5N1 впервые преодолел межвидовой барьер и вызвал заболевания гриппом у 18 людей, 6 из которых умерли [18,19,20]. Через год другой птичий вирус H9N2 также вызвал несколько случаев заболевания у людей [21]. С 2000 г. в странах Южной и Юго–Восточной Азии наблюдались эпизоотии среди кур, сопровождавшиеся заболеванием людей, подчас с высокой смертностью. Наибольшее количество смертельных случаев среди людей отмечено во время вспышки птичьего гриппа во Вьетнаме [16,22]. Всего к началу 2006 г. зарегистрировано 140 случаев заболеваний «птичьим гриппом», закончившихся смертельными исходами. Самая крупная вспышка птичьего гриппа, вызванная вирусом подтипа Н7N7, была зарегистрирована в Нидерландах в 2003 г. Данным вирусом были инфицированы около 1000 человек, преимущественно работники птицеферм [23]. В конце 2005 г.–начале 2006 г. в 6 странах Евросоюза, а также в России и сопредельных с ней государствах наблюдалось распространение гриппа среди птиц, вызванного патогенным вирусом H5N1. Продолжающееся выявление случаев инфекции у птиц вызывает оправданные опасения о возможности возникновения нового подтипа вируса гриппа, способного легко распространяться среди людей, дав начало пандемии гриппа [16,19].
Вызванное вирусом гриппа А H5N1 заболевание у людей, как правило, протекает в крайне тяжелой форме. Длительность инкубационного периода при этом гриппе обычно составляет 2–3 дня с колебаниями до 1 до 7 дней. Заболевание начинается остро с озноба, миалгии, возможны боли в горле, ринорея. В странах Юго–Восточной Азии более чем у половины больных отмечалась диарея, в четверти случаев повторная рвота. Уже в первые часы болезни температура превышает 38°С и часто достигает высоких и гиперпиретических значений. В разгар заболевания (на 2–3 день болезни) характерно поражение нижнего отдела дыхательных путей с возможным развитием первичной вирусной пневмонии: кашель, одышка и дисфония. У 30% больных развивается острая почечная недостаточность. У детей младшего возраста к основным синдромам возможно присоединение энцефалита. В этом случае симптоматика дополняется сильной головной болью, рвотой, нарушением сознания и тошнотой. Как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Смертность от заболевания достигает 50–80%, и летальный исход наблюдается на второй неделе болезни [16].
С первых случаев регистрации птичьего гриппа наряду с созданием вакцины чрезвычайно актуальным являлось изучение уже существующих противогриппозных препаратов в аспекте эффективности их применения против этого заболевания. Фармакокинетические свойства осельтамивира давали основание предполагать, что этот препарат будет особенно эффективен в отношении высоковирулентных штаммов вируса птичьего гриппа, которые попадают в кровяное русло и инфицируют клетки за пределами респираторного тракта. Это предположение подтвердилось при изучении эффективности осельтамивира в отношении вирусов гриппа птиц A/Гонконг/157/97 (H5N1) и A/Гонконг/1074/99 (H9N2), патогенных для человека. Оказалось, что осельтамивир карбоксилат подавляет активность нейраминидазы этих вирусов (ингибирующая концентрация 50 – ИК50 от 5 до 7,5 nМ) и их размножение в культуре клеток (ИК50 от 7,5 до 10 mМ) [20,28,30]. Эти данные подтвердились в экспериментах на животных. Применение в течение 5 дней осельтамивира в дозах, начиная с 1 мкг/кг/сут., перорально, полностью защищало мышей, инфицированных вирусами гриппа А/Гонконг/156/97 (Н5N1) и A/Перепелка/Гонконг/G1/99 (H9N2), от гибели, уменьшало снижение веса тела животных и титр вируса в их легких по сравнению с контрольной группой. Кроме того, использование осельтамивира (0,1 мкг/кг/сут. х 5 дней) в этих опытах позволяло почти полностью подавить размножение высокопатогенного вируса А/Гонконг/156/97 (Н5N1) в мозге мышей. Даже в случае задержки терапии на 36 часов после инфицирования вирусом Н5N1 осельтамивир достоверно увеличивал выживаемость леченных животных по сравнению с контролем [24]. Эти исследования подтвердились в работе по сравнительному изучению эффективности осельтамивира в отношении вирусов гриппа птиц, вызвавших заболевания у людей с другими ингибиторам нейраминидазы – занамивиром и пенамивиром [25]. Более поздние исследования с осельтамивиром на мышах, зараженных выделенным в 2004 г. от больных людей штаммом вируса гриппа А/Вьетнам/1203/04 (Н5N1), показали, что для достижения эффекта, полученного в первом случае, необходимы более высокие его дозы и увеличение продолжительности лечения до 8 дней [26]. Эти данные явились основанием для рекомендации увеличения одноразовой дозы осельтамивира с 75 мг 2 раза в сутки до 150 мг и продолжительности его приема с 5 до 10 дней при лечении случаев заболевания людей гриппом, вызванным штаммом Н5N1. Показана также эффективность осельтамивира при лечении кур, зараженных высокопатогенными вирусами гриппа А Н7N1 и Н5N2. Применение осельтамивира снижало смертность по сравнению с контрольной не леченной группой, интенсивность передачи вируса и частоту осложнений, а также приводило к подавлению размножения вируса [11,16].
Экспериментальные данные об эффективности осельтамивира в отношении штаммов вируса гриппа птиц различных подтипов, подтвержденные в экспериментах на животных, явились основанием для применения этого препарата при вспышках птичьего гриппа у людей. Осельтамивир был применен во время вспышки гриппа, вызванного вирусом Н7N7 в Нидерландах. Всем больным с клиническими проявлениями инфекции осельтамивир назначали в дозе 75 мг два раза в сутки. В целях профилактики осельтамивир назначали всем работникам птицеферм и членам их семей в режиме 75 мг в сутки. Несмотря на то, что профилактическое применение препарата было начато с опозданием, отмечалось снижение интенсивности передачи вируса у пациентов, принимавших препарат, при этом протективная эффективность составила 75% [23]. Осельтамивир применялся при лечении гриппа, вызванного вирусом Н5N1, у людей. Были опубликованы клинические и эпидемиологические данные о 10 подтвержденных случаях птичьего гриппа, зарегистрированного во Вьетнаме в период с декабря 2003 по январь 2004 г. Лечение осельтамивиром было начато только после регистрации симптомов (более 10 дней после заражения) и только у пяти больных, из которых четверо умерли [11,16]. Осельтамивир также применялся при последующих вспышках вируса птичьего гриппа Н5N1 во Вьетнаме. Показано, что прием осельтамивира при появлении первых признаков заболевания у выживших пациентов позволял полностью элиминировать вирус в течение 2–3 дней после начала курса лечения. Однако у пациентов с летальном исходом, несмотря на прием препарата с начала инфекции, не наблюдалось улучшения состояния и уменьшения титра вируса в носоглоточной слизистой [16]. Резистентные к осельтамивиру вирусы были выделены при двух вспышках гриппа, вызванных вирусом Н5N1– в октябре 2005 г. и в декабре 2005 г. В первом случае вирус был выделен от девочки, принимавшей препарат в профилактической дозе. Во втором случае резистентные к осельтамивиру вирусы были выделены от двух пациентов, инфицированных Н5N1 и леченных препаратом. Все три выделенных вируса имели мутации в положении h374Y [17,27]. Наиболее удачный опыт применения осельтамивира у людей при вспышке птичьего гриппа был получен в Турции в 2005 г. Из 21 заболевшего 17 пациентов, начавших прием осельтамивира после появления первых признаков заболевания, выжили. 4 из 10 заболевших детей, начавших прием осельтамивира на 3,5 день, выжили, в то время как 6 остальных детей, начавших прием осельтамивира позднее (на 8,5 день после начала заболевания), погибли. Опыт применения осельтамивира у людей свидетельствует о важности своевременного начала лечения препаратом.
На сегодняшний день угроза возникновения нового варианта вируса гриппа А с пандемическим потенциалом, в формировании которого могут играть существенную роль вирусы гриппа птиц, приобрела актуальное значение. Примеры высокой частоты резистентных к ремантадину/амантадину штаммов A (H5N1), выделенных от инфицированных людей, не позволяют полагаться на них, как на препараты для лечения и профилактики птичьего гриппа. Исследования эффективности осельтамивира в отношении вируса гриппа птиц в культуре клеток и на животных, а также опыт применения этого препарата в случае вспышек птичьего гриппа явились основанием для того, что на настоящий момент ВОЗ для лечения и профилактики этого заболевания у людей, а также в случае возникновения пандемической ситуации рекомендует осельтамивир.

Литература
1. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и в Российской Федерации. Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии. Документы Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно–практическая программа Союза педиатров России.–М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.–69с.
3. Kaiser L., Couch R., Galasso G. et al.. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research.– 1999.– 42.– 149–176.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Control of Influenza: recommendations of the Advisolry Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR.–2006.–55 (RR–10).–1–42.
5. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. Гэотар Медицина, Москва. 2006.–312 с.
7. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer. //Drug of the Future.– 1992.–№. 17–P.1079–1081.
8. Treanor J., Hayden F., Vrooman P. et al., Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza// JAMA.–2000.– 283.– 1016–1024.
9. F.Aoki, M.Macleod, P.Paggiaro et al., Early administration of oral oseltamivir maximizes the benefits of influenza treatment // Antim. Agents Chem.– 2003.–51.–123–129.
10. Cooper N., Sutton A., Abrams K. et al., Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B : systematic review and meta–analyses of randomized controlled trials // BMJ.– 2003.–26.–1235.
11. Ward P., Small I., Smith J. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic.// J Antimicrob Chemother.–2005.– 55 Suppl.– 1:i5–i21. Review.
12.Gubareva L.V., Bethell R.C., Hart G.J., еt al. Characterization of mutants of influenza A virus selected with the NA inhibitor 4–guanidino–Neu5Ac2en. // J. Virology.– 1996.–V. 70.–P. 1818–1827.
13.Gubareva L.V., Robinson M.J., Bethell R.C. et al. Catalyc and framework mutations in the neuraminidase active site of influenza viruses that are resistant to 4–guanidino–Neu5Ac2en. // J.Virology.– 1997– V. 71.–P. 3385–3390.
14. McKimm–Breshkin J., Trivedi T., Hampson A., еt al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. // Antimicrob. Agents Chemotherapy.– 2003.– V. 47.–P. 2264–2272.
15. Kiso M., Mitamura K., Sakai–Tagawa Y.et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. // Lancet.–2004.– V.364.–P. 759–765.
16..Avian influenza A (H5N1) infection in humans. The writing Committee of the WHO Consultation on human influenza A/H5.// N. Engl. J. Med.– 2005.– V. 353.–P.1374–1385.
17. Le Q., Kiso M., Someya K., еt al. Avian flu: isolation of drug–resistant H5N1 virus // Nature.–2005.–438.–P.754.
18. Claas E.C., Osterhaus A.D., van Beek R., еt al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. // Lancet.– 1998.–V. 351–P. 472–477.
19. De Jong J.C., Claas E.C., Osterhaus A.D.M.E., еt al. A pandemic warning? //Nature.– 1997.–V. 389–P. 554.
20. Subbarao, K., Klimov, A., Katz, J., еt al. 1998. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from child with fatal respiratory illness. // Science.–V. 279.–P. 393–396.
21. Peiris M., Yuen K.Y., Leung C.W., еt al. Human infection with influenza H9N2. // Lancet.– 1999.–V. 354.–P. 916–917.
22. Tran T.N., Nguyen T.L., Nguyen T.D., еt al. World Organization International Avian Influenza Investigative Team. Avian influenza A ( H5N1) in 10 patients in Vietnam. // N. Engl. J. Med.– 2004.– V. 350.–P.1179–1188.
23..Koopmans M., Wilbrink B., Conyn M., еt al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands.//
Lancet.– 2004.–363.–:587–593.
24. Leneva I., Roberts N., Govorkova E., еt al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza virus. // Antiviral Research.– 2000.–V. 48. –P. 101–115.
25. Govorkova E.A., Leneva I.A, Goloubeva O.G., еt al. Сomparison of the efficacy of RWJ–270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses // Antimicrob. Agents and Chemotherapy.– 2001.–V.45.– P. 2723–2732.
26. Yen H., Monto A., Webster R., еt al.// Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice.// J.Infect.Diseases.–2005.–192.–P.665–672.
27. De Jong M., Tran T., Truong H et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N.Eng.J.Med.–2005.–353.–2667–2672.

www.rmj.ru

Эксперты доказали [неэффективность и опасность «Тамифлю»]

Международная группа специалистов по доказательной медицине обратилась к правительствам стран мира, в частности, к чиновникам, принимающим решения в области здравоохранения, прекратить массовые закупки в период эпидемий гриппа антивирусного препарата «Тамифлю» ввиду его низкой эффективности, а также высокого риска связанных с его приемом негативных побочных эффектов.

Международная группа специалистов по доказательной медицине обратилась к правительствам стран мира, в частности, к чиновникам, принимающим решения в области здравоохранения, прекратить массовые закупки в период эпидемий гриппа антивирусного препарата «Тамифлю» (осельтамивир) ввиду его низкой эффективности в качестве профилактического и лечебного средства, а также высокого риска связанных с его приемом негативных побочных эффектов. Свои выводы авторы обращения, опубликованного 10 апреля на сайте Cochrane Collaboration, делают на основании самых свежих данных о результатах клинических испытаний препарата.

Несмотря на то, что ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы «Тамифлю» и «Реленза» (занамивир) считаются наиболее эффективными на сегодняшний день лекарствами от гриппа и официально рекомендованы для применения Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), группа под руководством Карла Хенегана (Carl Heneghan) из Оксфордского университета (Великобритания) и Питера Доши (Peter Doshi) из Университета штата Мэриленд (США) еще с 2009 года обращает внимание общественности на сомнительность данных об их безопасности и эффективности. Так, в 2012 году члены группы потребовали от производителя «Тамифлю» - швейцарской компании Roche – представить доказательства эффективности этого лекарства, так как ими были обнаружены несоответствия между отчетами, представленными Roche надзорным органам, и публикациями о препарате в научных журналах.

Свежие данные об ингибиторах нейроминидазы появились в The Cochrane Library в обновленной версии посвященного этой теме обзора, который регулярно делает группа Хенегана и Доши. Авторы провели мета-анализ массива информации, полученной в результате 20 клинических испытаний «Тамифлю» и 26 клинических испытаний «Релензы». В общей сложности, в исследованиях было задействовано более 24 тысяч человек.    

В итоге было установлено, что применение препаратов в качестве профилактического средства во время эпидемии незначительно снижает риск проявления симптомов гриппа как у индивидуумов, так и в семьях. При этом подтверждения наличия у препаратов способности уменьшать способность вируса передаваться от человека к человеку найдено не было. Что касается терапевтического эффекта, то, как выяснилось, прием ингибиторов нейроминидазы по сравнению с плацебо укорачивает срок проявления симптомов заболевания у взрослых всего на полдня (с 7 дней до 6,3 дня). У детей этот эффект выражен еще менее явно. При этом авторы не обнаружили влияния приема препаратов на снижение общего количества госпитализаций как детей, так и взрослых с тяжелыми осложнениями гриппа, такими, как пневмония, бронхит, синусит, отит.

В то же время была установлена более высокая токсичность «Тамифлю» по сравнению с «Релензой». Так, прием осельтамивира на 4 процента у взрослых и на 5 – у детей повышает риск возникновения тошноты и рвоты. При применении препарата в профилактических целях он оказался еще более опасным для здоровья, повышая риск головных болей, нарушения функции почек и психических расстройств. Кроме того, имеются свидетельства того, что прием «Тамифлю» в некоторых случаях снижает способность к выработке собственных антител к вирусу гриппа.

Как пишут авторы, именно заявления производителя об эффективности «Тамифлю» в качестве средства, снижающего число госпитализаций с осложнениями гриппа, стало ключевым фактором при принятии решения властными структурами стран мира о массовой закупке препарата на случай пандемии. В особенности возрос мировой объем потребления препарата после эпидемии свиного гриппа в 2009 году. Так, на создание стратегического резерва «Тамифлю» США потратили более 1,3 миллиарда долларов, а Великобритания – 424 миллиона фунтов стерлингов, сделав запас в 40 миллионов доз. Но новые данные о препарате, считают авторы, говорящие о его низкой эффективности на фоне недостаточной безопасности, должны заставить чиновников от здравоохранения пересмотреть свои решения в отношении «Тамифлю» и прекратить бросать государственные деньги на ветер.

medportal.ru

состав препарата, инструкция по применению

Занамивир, инструкция по применению называет противовирусным средством, используемым для лечения гриппа. Осенью и весной начинается активной распространение вирусной инфекции, что характеризуется довольно тяжелой симптоматикой, избавиться от которой традиционными средствами для борьбы с вирусами, непросто. Одной из эффективных разработок фармацевтов стал Занамивир, препарат, позволяющий воздействовать непосредственно на вирусы гриппа и нейтрализовывать их. Особенности назначения и применения лекарственного средства, рассмотрим ниже.

Состав и механизм действия препарата

Клиническая эффективность и безопасность медикамента доказана результатами многочисленных испытаний, проводимых в фармацевтических лабораториях.

Занамивир – это ингибитор нейраминидазы, особого фермента, входящего в состав гриппа, размещающегося на поверхности. Именно этот элемент отвечает за обеспечение процесса выхода частиц вируса из клетки, которую он уже инфицировал. Нейраминидаза ускоряет продвижение и проникновение патогенов сквозь слизистые барьеры эпителия, что вызывает быстрое инфицирование иных клеток, находящихся в дыхательных путях.

Занамивир подавляет активность всех 9 подтипов этого фермента, что присутствуют в вирусной клетке (затрагивая вирулентные и циркулирующие).

Вирус гриппа может проходить процесс репликации только на поверхностных клетках эпителия, относящегося к дыхательным путям. Лекарственное средство действует во внеклеточном пространстве, понижая количество воспроизводимых вирусных штаммов (это касается типов А, В), оно предотвращает движение вирусных возбудителей, их выброс из поверхностных эпителиальных клеток органов дыхания.

Ингаляционное применение препарата Занамивир имеет эффективность, подтвержденную несколькими клиническими исследованиями. В сравнении с плацебо, применение данного медикамента во время лечения острых инфекций, вызванных вирусным воздействием, неизменно приводило к снижению количества выбрасываемых патогенов.

Люди с нормально работающим иммунитетом, не показывали развития резистентности к препарату.

Осельтамивир и Занамивир – это два препарата, с одинаковой эффективностью воздействующего на организм человека, незаменимых в борьбе с гриппозной инфекцией. Ингаляционное введение лекарственного средства позволяет усвоить до 15% активного компонента. Уже спустя один – два часа, в организме будет достигнута максимальная концентрация препарата.

Занамивир имеет невысокую степень абсорбции, биологическая доступность действующего вещества не превышает 2%. Самые большие концентрации медикамента можно обнаружить в области дыхательных путей (легкие,  горло, полость рта).

Метаболическим реакциям препарат не подвергается. На половину выводится за пределы организма за период от 2, 5 до 5 часов. Этот процесс производится почками, полностью лекарство выходит из организма уже спустя сутки.

Формы выпуска

Форма выпуска препарата Занамивир единственная – это порошок, используемый для проведения ингаляционных мероприятий.  Порошок имеет чисто белый оттенок, пачка из картона содержит флакон, с находящимися там дозами препарата (20 штук).

Каждая доза препарата содержит 5 мг микронизированного занамивира (основное действующее вещество), а вспомогательными элементами выступает лактозный моногидрат (25 мг).

Занамивир форму выпуска таблеток не имеет, если такой способ употребления препарата предпочтительнее, доктор может прописать Осельтамивир (Тамифлю).

Показания и противопоказания

Занамивир, торговое название которого звучит как Реленза, назначается с целью профилактического и лечебного приема при наличии у человека вирусной инфекции, спровоцированной проникновением в организм вируса гриппа (типы А, В).

Назначать препарат для приема может только квалифицированный специалист, имеющий возможность оценить наличие или отсутствие у человека состояний, когда его применение находится под запретом.

Противопоказания к приему:

  • абсолютные: детский возраст до 5 лет, непереносимость любого из компонентов, находящихся в составе препарата;
  • относительные: заболевания дыхательной системы, при которых проявляется бронхоспазм, недостаток лактазы, полная непереносимость лактозы, беременность и в период грудного вскармливания.

 

Относительные противопоказания позволяют принимать средство лишь по рекомендации и под строгим контролем врача.

Еще одним поводом обратиться за предварительной врачебной консультацией будет нарушения функции печени, поскольку лекарственное средство может оказывать на неё негативное воздействие.

Инструкция по применению

Особенности дозирования, клиническая форма, кратность применения, все эти тонкости четко отражены инструкцией, прилагаемой к медикаменту. Кроме того, их обязательно пояснит доктор, во время назначения данного лекарственного средства для проведения противогриппозной терапии.

Препарат используется строго ингаляционным способом.

Особенности приема:

  • с профилактическими целями: на протяжении десяти суток проводить по 2 ингаляции раз за день (за сутки пациент получат не более 10 мг занамивира). Если риск инфицирования сохраняется, терапия может продолжаться на протяжении месяца;
  • с лечебными целями: на протяжении пяти суток проводить по 2 ингаляции дважды за день (суточная доза не должна превышать 20 мг занамивира).

 

Перед применением лекарства, очень важно изучить, содержащуюся в инструкции информацию.

Особые условия:

  • корректировать дозировку пациента от 5 до 18 лет, лицам солидного возраста, либо людям с нарушениями функционирования печени, не нужно;
  • возникновение любых отклонений психоневрологического вида требует соотношения вероятной пользы и потенциального риска и отмены курса терапии;
  • развитие бронхоспазма, ухудшение работы легких до терапии или во время её проведения, требует приостановки лечения и обращения за врачебной консультацией;
  • при использовании средства у людей с патологическими состояниями органов дыхания, нужно держать рядом бронходилаторы с коротким периодом воздействия;
  • применение медикамента у людей с бронхиальной астмой тяжелой степени, следует проводить только после оценки и взвешивания пользы и рисков;
  • без постоянного медицинского контроля назначать занамивир не рекомендуется;
  • людям со сложной степенью обструкции легких, астмы, следует провести оптимизацию существующей терапии перед началом лечения занамивиром;
  • пациент должен получить информацию о возможности развития бронхоспазма;
  • для достижения выраженного эффекта, терапию нужно начинать сразу же, после развития негативной респираторной симптоматики.

 

Во время применения препарата у лиц пожилого возраста, не требуется проведение корректировки терапевтических доз. Препарат практически не фиксируется в системном кровотоке, его биодоступность варьируется от 10 до 20 %.

Занамивир инструкция по применению для детей, позволяет применять лишь после наступления пятилетнего возраста.

Побочные эффекты

Как правило, применение Занамивира путем проведения пероральных ингаляций, характеризуется достаточно хорошей переносимостью. Однако, в ряде случаях, пациенты жалуются на возникновение негативных реакций, на применение Занамивира.

Побочные эффекты:

  • иммунная система: редко сыпь, аллергические явления на коже, высыпания, покраснения, очень редко анафилактический шок с отеком лица, ротовой полости, глотки;
  • ЦНС: вазовагальные реакции развивались очень редко и только у лиц, имеющих выраженную простудную симптоматику в виде жара, обезвоживания организма;
  • нарушения психического равновесия: спутанность сознания, изменения поведения, сильное возбуждение, выраженное беспокойства, появление галлюцинаций;
  • сердечно сосудистая система: нарушения регулярности сердечного ритма, потеря сознания;
  • дыхательная система: появление одышки, бронхоспазма;
  • кожный покров: появление сыпи, крапивницы, сильный кожных реакций – эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, эпидермального некроза токсического типа.

Возникновение любого из побочных эффектов – это сигнал к прекращению лекарственной терапии и обращению за врачебной помощью.

Аналоги препарата

Препарат Занамивир аналогов имеет не слишком много. Самым близким аналогом Занамивир (реленза – торговое название лекарственного средства), является Тамифлю, препарат, содержащий фосфат осельтамивира.

bezgrippa.com

Осельтамивир и занамивир


Осельтамивир (Oseltamyvir)

ОсельтамивирOseltamyvirum (род. Oseltamyviri)

(3R,4R,5S)-4-(Ацетиламино)-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир (и в виде фосфата)

C16h48N2O4
  • Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства
  • J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа
  • 196618-13-0

    Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.

    Осельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.

    Фармакологическое действие - противовирусное.

    Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — h3, h4 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1–5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются h5N2 и h3N1.

    При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

    Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC50 и IC90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

    Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и h474Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А h5N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц h3N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

    Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1–12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были h474Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

    При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

    Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивиррезистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.

    Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

    Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

    В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной

    7muzgkp74.ru

    Тамифлю и реленза: большая ложь «большой фармы»

    Тамифлю и реленза – препараты, широко используемые для профилактики и лечения гриппа у взрослых и детей. Более ранние исследования продемонстрировали способность этих препаратов уменьшать вероятность госпитализации и развития осложнений при гриппе. Однако согласно результатам последнего обзора Кокрановского сотрудничества, эти заявления не имеют под собой убедительных доказательств.

    Тамифлю (озелтамивир) и реленза (занамивир) относятся к классу препаратов, известных как ингибиторы нейраминидазы. Считается, что оба препарата предотвращают и облегчают симптомы гриппа путем прекращения распространения вируса гриппа по организму.

    В настоящее время тамифлю рекомендуется для лечения гриппа у пациентов в возрасте от 2 недель и старше, в случаях когда симптомы продолжаются не более 2 дней. Препарат также можно использовать для профилактики гриппа у людей в возрасте от 1 года. Реленза применяется для лечения гриппа у пациентов в возрасте от 7 лет и может использоваться для профилактики заболевания начиная с 5-летнего возраста.

    По словам исследователей, участвовавших в проведении последнего обзора, в том числе доктора Карла Хенегана (Carl Heneghan) из Оксфордского университета, Великобритания, и доктора Питера Доши (Peter Doshi) из университета Мэриленда, США, оба препарата закупаются заранее для использования против сезонных и пандемичных вспышек гриппа. Например, США тратят на создание резервов противогриппозных препаратов более 1,3 миллиардов долларов.

    Такие запасы делаются странами на основании рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Центра по контролю за заболеваниями США. За основу этих рекомендаций взяты резюме по соотношению пользы и вреда, составленное Европейским агентством по лекарственным средствам, и результаты клинических исследований, проведенных производителями препаратов, такими как GlaxoSmithKline.

    В 2009 году исследователи Кокрановского сотрудничества изъявили желание проверить безопасность и эффективность ингибиторов нейраминидазы. Однако производители препаратов отказались предоставить полный доступ к результатам клинических исследований. Это вызвало подозрения в достоверности опубликованных данных о пользе и рисках, ассоциированных с приемом этого класса препаратов, а также сомнения в целесообразности создания их резервных запасов.

    В 2012 году была опубликована информация о том, что British Medical Journal оказывает давление на производителя тамифлю – компанию Roche, – с целью получения данных, собранных в ходе клинических исследований препарата.

    Получив доступ к исходным клиническим данным, исследователи проанализировали 20 полных внутренних отчетов по эффективности тамифлю и 26 отчетов по эффективности релензы. Всего в проанализированных отчетах содержится информация о 24 000 участников исследований. Полученные в результате анализа данные ставят под сомнение сделанные ранее заявления об эффективности препаратов и рисках, связанных с их применением.

    Так авторы обзора установили, что тамифлю ускоряет излечение от симптомов гриппа всего на 0,5 дня (с 7 до 6,3 дня) по сравнению с плацебо.

    Препарат не снижает риск госпитализации и развития осложнений при серьезных случаях гриппа, таких как пневмония, бронхит, синусит и отит, как у взрослых, так и у детей.

    Также оказалось, что прием препарата увеличивает вероятность тошноты и рвоты у взрослых и детей на 4% и 5% соответственно. Использование тамифлю для профилактики гриппа на 1% повышало риск развития психиатрических расстройств. О возможности развития этих побочных эффектов не упомянуло в первых публикациях результатов клинических исследований.

    Более того, у некоторых людей прием препарата подавлял синтез собственных антител против вируса гриппа.

    Схожая картина вырисовалась при проведении анализа данных по клиническим исследованиям релензы. У взрослых прием препарата сокращал продолжительность периода проявления симптомов гриппа с 6,6 до 6 дней (на 14,4 часа) по сравнению с плацебо. У детей не было выявлено даже таких различий.

    Также не было получено свидетельств в пользу того, что реленза снижает риск развития осложнений или госпитализации.

    На основании результатов проведенного кропотливого анализа результатов клинических исследований авторы заявляют о необходимости пересмотра рекомендаций по применению тамифлю и релензы для профилактики и лечения гриппа.

    Они также отмечают, что эта работа как никогда раньше ясно продемонстрировала порочность существующей системы оценки эффективности экспериментальных препаратов. Для того, чтобы эта система действительно начала работать на пользу пациентам и общественным интересам, придется приложить немалые усилия.

    Евгения Рябцева
    Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Medical News Today:
    Review of Tamiflu and Relenza questions their effectiveness against flu.

    14.04.2014

    www.vechnayamolodost.ru

    врачи советуют «Тамифлю». Но, доказательна ли доказательная медицина? / Habr

    Продолжая серию публикаций о здоровье нельзя обойти вниманием тему гриппа.

    Всемирное использование противовирусного препарата «Тамифлю», резко выросло после вспышки вируса h2N1 («свиного» или «Мексиканского» гриппа) в 2009 году. Первоначально считалось, что это приведет к уменьшению госпитализаций и осложнений гриппа, таких как пневмония, во время пандемии.

    Но, оказалось, что “Тамифлю” («Осельтамивир») сокращает продолжительность симптомов гриппа всего на полдня, и нет доказательств, что он уменьшает число госпитализаций или осложнений гриппа. Об этом свидетельствуют данные Кокрановского обзора исследований , опубликованные Кокрановским сообществом (независимой, исследовательской сетью глобального здравоохранения) и «Британским медицинским журналом» (BMJ) еще в апреле 2014г.

    Кокрановский обзор носит название «Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у здоровых взрослых и детей, на основе испытаний «Тамифлю» («Осельтамивира») и испытаний «Реленза» («Занамивира»)». В этих испытаниях участвовало более 24 тыс людей и его результаты оспорили «исторические» предположения о том, что ингибиторы нейраминидазы эффективны в борьбе с гриппом. Доказательства также свидетельствуют о том, что нет достаточных оснований для поддержки использования «Тамифлю» в предупреждении передачи вируса от человека к человеку.

    Это вызывает еще больше вопросов об эффективности регулирования применения препаратов и принятия решений в области общественного здравоохранения. Претензии к эффективности «Тамифлю» подняли вопрос об эффективности решений, принимаемых правительствами по всему миру с тем, чтобы иметь запасы таких препаратов на случай пандемии. США потратили более $1,3 миллиарда на закупку стратегического запаса противовирусных препаратов, в то время, как правительство Великобритании потратило на запасы «Тамифлю» почти $ 424 млн. (около 40 млн доз) и еще £136m на «Реленза».

    В 2009 году, отсутствие доступа к полным данным являлось препятствием для усилий Кокрановских исследователей, чтобы проверить безопасность и эффективность «Тамифлю». Журнал “BMJ” и Кокрановское сообщество опубликовали совместное обращение к правительствам и политикам, принимающим решения в области здравоохранения во всем мире, спрашивая их (в свете данных Кокрановского обзора) могли бы они дать такие же рекомендации сегодня в отношении «Тамифлю»?

    Прием «Тамифлю», по сравнению с плацебо, приводит к облегчению гриппоподобных симптомов всего на полдня быстрее (снижая длительность симптомов с 7 до 6,3 дней у взрослых, в то время как, эффект у детей был еще более неопределенным). Также нет никаких доказательств снижения госпитализаций или серьезных осложнений гриппа (пневмонии, бронхита, гайморита или отита ни у взрослых, ни у детей). «Тамифлю» также повышает риск тошноты и рвоты у взрослых примерно на 4%, а среди детей на 5%. Зафиксирован повышенный риск психиатрических событий — примерно на 1%. Есть также много доказательств того, что «Тамифлю» препятствует у некоторых людей производству достаточного количества собственных антител для борьбы с инфекцией.

    Д-р Дэвид Тови, главный редактор, Кокрановского сообщества, сказал: «Мы теперь имеем самые надежные из имеющихся данных на ингибиторы нейраминидазы. Это показывает важность обеспечения того, чтобы данные испытаний были прозрачными и доступными».

    Доктора Том Джефферсон, Карл Хенехан (Heneghan) и Питер Доши, авторы этого Кокрановского обзора, сообщили: «Утверждения об эффективности использования препаратов не могут быть основаны на необъективной или недостаточной информации. Мы рискуем слишком многим — здоровьем нашего населения и неоправданными экономическими тратами. И поэтому наши выводы требуют более широкого общественного обсуждения. Мы призываем людей не верить результатам одиночных испытаний или комментариям лиц, принимающих решения в сфере здравоохранения».

    Доктор Фиона Годли (Godlee), главный редактор, журнал “BMJ”, сказала: «Данный обзор является результатом многих лет борьбы за то, чтобы открыть и использовать данные исследований, который не были ранее опубликованы или даже скрыты от глаз. Будущие решения о закупках и использовании лекарств, особенно в массовых масштабах, должны быть основаны на полной картине доказательств. Нам нужны полные данные клинических исследований по всем препаратам, используемым в настоящее время. Кокрановский обзор высвечивает огромную проблему, с которой мы сталкиваемся. Нам нужна поддержка организаций и фармацевтических компаний, чтобы переоценить все имеющиеся данные, даже если это означает возвращение на 20 лет назад. В противном случае мы рискуем наступить на еще одни грабли в череде пандемий. Разве можем мы это себе позволить?»

    Так в чем же суть претензий “BMJ” и Кокрановского сообщества?

    Сегодня мало, кто не считает, что медициной можно называть лишь медицину «доказательную». Чтобы понять, является ли новый метод лечения болезни действительно лучшим, чем прежний, врачи-исследователи оценивают имеющиеся фактические данные. В расчет нужно брать не то, что, например, «тете Маше это лекарство сильно помогло», а тот факт, что результат лечения подтвердился у статистически значимого количества такого рода больных, имеющих к тому же сходные параметры (физиологические, образа жизни, воздействия других значимых влияющих факторов).

    В 1972 г эпидемиолог Арчи Кокран (Archie Cochrane) предложил составить центральный международный регистр клинических испытаний. Еще в 1938 г. мятежный молодой студент-медик Арчи Кокран прошел по улицам Лондона с плакатом, на котором было написано: «Все эффективные методы лечения должны быть бесплатными». Его книга «Effectiveness and efficiency» в свое время не получила достаточного признания, но теперь она составляет базу современного понимания медицины, основанной на доказательствах.


    На фото Арчи Кокран и «лейбл» Кокрановского сообщества.

    Сторонники доказательной медицины хотят иметь значимое «последнее слово» для урегулирования споров о том, что лучше. Но не все медицинские исследования равны — существует четкая иерархия таких доказательств:
    * заключения эксперта и отчеты об отдельных событиях относятся к «нижнему ярусу»;
    * качественно проведенные рандомизированные контролируемые испытания находятся по середине;
    * на верху этой иерархии находятся мета-анализы – исследования, которые содержат в себе результаты нескольких исследований, которые рассматривали тот же вопрос;
    * и на самой вершине этой иерархии находятся мета-анализы, проведенные группой называемой «Кокрановское сотрудничество».

    Чтобы быть участником Кокрановского сотрудничества, исследователи или исследовательские группы обязаны соблюдать очень строгие правила о том, как мета-анализы должны проводиться и представляться. Вот почему Кокрановские обзоры, как правило, считаются лучшими из мета-анализов.

    Команда Бостонского университета решила выяснить реальную разницу Кокрановских и не Кокрановских мета-анализов.

    Представьте, у вас есть пять небольших клинических испытаний, и все нашли общее позитивное благо для, скажем, принимающих аспирин для предотвращения сердечных приступов. Но ведь каждое из исследований охватило лишь небольшое число испытуемых, никто не мог с уверенностью констатировать, что полезные эффекты не есть результат случайности. Статистики говорят, что такие исследования считаются «недостаточными».

    Есть хороший способ увеличить статистическую мощь этих исследований — объединить эти пять небольших исследованиях в одно. Это именно то, что делает мета-анализ. Объединение нескольких небольших исследований, и принятие среднего результата этих исследований порой может склонить чашу весов, и медицинская общественность с уверенностью узнает, работает ли данное решение.

    Мета-анализы эффективны и дешевы, потому что они не требуют запуска новых экспериментальных процессов. Скорее, это вопрос нахождения нескольких аналогичных исследований, которые уже были опубликованы, но это может быть удивительно трудно. Исследователи должны быть настойчивы и методичны в своих поисках. Поиск исследований и определение того, являются ли они достаточно хорошими, чтобы доверять им становится критическим вопросом.

    Вот собственно главная причина, почему Кокрановское сотрудничество было основано. Мета-анализы Кокрановского сотрудничества должны придерживаться очень высоких стандартов «прозрачности», методологической строгости и воспроизводимости. К сожалению, мало кто уделяет время и усилия для того, чтобы присоединиться к Кокрановскому сотрудничеству, а это значит, что подавляющее большинство мета-анализов не обязательно придерживаются их стандартов. Но так ли это на самом деле важно? Насколько разными могут быть мета-анализы?

    Исследователи Бостонского университета обнаружили, что почти 40% Кокрановских и не Кокрановских мета-анализов расходятся в своих итоговых статистических ответах. Это означает, что типичные читатели (врачи и руководители здравоохранения) например, могут получить принципиально разную информацию — в зависимости от того, чей мета-анализ они, случайно, прочитали.

    Во-вторых, эти различия оказались систематическими. Не Кокрановские обзоры, в среднем предполагали, что исследования, которые они тестировали, были более мощными статистически, и с большей вероятностью вылечивали заболевания или предотвращали некоторые медицинские осложнения, в сравнении с выводами Кокрановских обзоров. Одновременно, не Кокрановские обзоры были менее точны, что означает, что существует высокий шанс, что это — результат случайности.

    Ученые из Бостона пишут: «Мета-анализ — это не более чем просто оценка средневзвешенного значения каждого из компонентов исследования. Но, мы с удивлением обнаружили, что около 63% из включенных в обзор исследований были уникальными для Кокрановских и не Кокрановских мета-анализов. Казалось бы, два типа мета-анализов, используя аналогичные критерии поиска, беря аналогичный период времени и аналогичные базы данных, могли бы отыскать для анализа одни и те же документы. Но, оказалось, что среди исследований, включаемых в Кокрановские и не Кокрановские мета-анализы, совпадали лишь менее 37% работ».

    Очевидно, что большинство или все эти различия произошли из-за того, что Кокрановское сообщество настаивает на более жестких критериях. Мета-анализ – это, прежде всего, исследование, оно включает в себя и не отбрасывает данные, которые, например, привели и к плохому результату.

    Интересно, что анализы, которые сообщили о гораздо большем эффекте, как правило, цитируются в других работах гораздо более высокими темпами, чем анализы, отчитавшиеся о малом размере эффекта. Большой и «жирный» эффект привлекает больше внимания, чем результаты, показывающие минимальные или двусмысленные результаты. Медицинское сообщество, в конце концов, состоит из обычных людей.

    Результаты исследователей Бостонского университета показывают, что Арчи Кокран был абсолютно прав. Методологическая выдержанность, строгость и прозрачность являются важнейшими. Без этого есть риск сделать заключение, что что-то работает, когда этого совсем нет.

    Это также показывает нам, еще раз, насколько трудно сформировать единое толкование медицинской литературы. Мета-анализы часто используются как заключительное слово по заданной тематике, как арбитр преодолевающий двусмысленность. Но, два мета-анализа (на ту же тему) могут прийти к разным выводам. Если мы рассматриваем мета-анализ в качестве «золотого стандарта» в нашу нынешнюю эпоху «доказательной медицины», то, как средний врач или политик или даже пациент должен реагировать, когда два «золотых стандарта» противоречат друг другу? – И Бостонские медики делают единственно возможный вывод: «Пусть покупатель будет бдителен».Но, где критерии такой бдительности?

    Выводы медиков из Бостона полностью подтверждают результат ранее проведенного исследования Стэнфордского университета , опубликованного в журнале «PLOS Biology» в 2013г. Оно говорит о том, что научные данные могут быть искажены из-за существенной погрешности в отчетах об исследованиях на животных, и могут создавать обманчивое впечатление, что их результаты можно использовать для людей.

    Испытания нового терапевтического вмешательства (например, лекарственной или хирургической процедуры) на людях — это дорого, рискованно и этически сложно, поэтому подавляющее большинство препаратов и методик сначала испытывают на животных. К сожалению, стоимость и те же этические вопросы ограничивают размер исследований и на животных, ограничивая их статистическую мощность. Но, в результате научная литература содержит множество исследований, которые либо неуверенны в своих результатах или противоречивы. Способом обойти эти ограничения было бы проведение «мета-анализа».

    Медики из Стэнфордского университета изучили 160 ранее опубликованных мета-анализов исследований на животных, оценивавших потенциальные средства для лечения ряда серьезных нарушений неврологических расстройств (рассеянного склероза, инсульта, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и травм спинного мозга). Эти мета-анализы охватывали 1000 оригинальных ранее опубликованных исследований на животных. Авторы этого «мета-анализа мета-анализов» использовали наиболее точные исследования в каждом из мета-анализов в качестве оценки истинного размера эффекта конкретного лечения. Затем они оценили статистическую значимость выводов этих исследований. Тревожным оказалось то, что авторы обнаружили завышение статистической значимости работ более чем в два раза.

    Авторы предполагают, что это является результатом умышленного мошенничества со стороны ученых, которые проводят оригинальные исследования. Завышение статистической значимости исследований происходит за счет двух основных факторов:
    * один заключается в том, что ученые, проводя исследования склонны выбирать метод анализа данных, который может дать им «лучший» результат;
    * второй возникает потому, что ученые обычно хотят опубликовать результаты в журналах более широкого профиля. А такие журналы, как правило, предпочитают исследования с положительными, а не с отрицательными результатами. Многие исследования с отрицательными результатами даже не были представлены для публикации или, если представлены, не публиковались или публиковались с большим опозданием, сокращая тем самым их шанс включения их в мета-анализ.

    Очевидно, что именно искажения результатов, о которых сообщается в журнале «PLOS Biology», приводят к отсутствию «продвижения» исследований от животных к клиническим испытаниям на людях. Также кажется маловероятным, что это описанное явление ограничивается исследованиями неврологических расстройств. Скорее всего, это — общая черта отчетности исследований.

    Авторы предложили и несколько средств устранения искажений, которые они выявили. Во-первых, исследования должны придерживаться строгих методических принципов проведения исследований и анализа их результатов. Во-вторых, исследования (как на животных, так и на людях) должны регистрироваться предварительно и обязательно публиковать свои результаты (в том числе, негативные).

    Беда в том, эти предложения были сформулированы Арчи Кокраном еще за 40 лет до ученых Стэнфорда, и прошло уже без малого 3 года с момента публикации работы самих Стэнфордцев. А, воз, как говорится, и ныне там…

    Поэтому, читая очередные «советы» чем вам лечиться и чем вам питаться, будьте бдительны и вспоминайте строки из стихов Владимира Владимировича Маяковского, поэта времен социализма: «Ведь, если звезды зажигают – значит это кому-нибудь нужно…». Конечно же, и Арчи Кокран, и Владимир Маяковский стремились и призывали других к делам высоким. Но, к сожалению, мы всё чаще оказываемся под влиянием людей или непрофессиональных или «нерукоподатных», а слово «звезды» все чаще приходится употреблять только в кавычках…

    habr.com

    Озельтамивир: новое в лечении гриппа |


    Для цитирования: Озельтамивир: новое в лечении гриппа. РМЖ. 2000;13:565.

    Согласно статистике в США грипп является причиной 13,8–16,0 млн респираторных заболеваний в год среди лиц моложе 20 лет и 4,1–4,5 млн заболеваний – среди тех, кто старше 20 лет. Проявления симптомов гриппа настолько ослабляют пациентов, что, как правило, в течение 5–6 дней их обычная активность значительно снижается. Довольно часто грипп приводит к таким осложнениям, как бронхит и пневмония. При этом осложнения гриппа в США становятся причиной 150 000 госпитализаций и 20 000 смертей в год. Несмотря на существование эффективной вакцины, выбор методов лечения гриппа в настоящий момент достаточно ограничен. Гидрохлориды амантадина и ремантадина – препараты, эффективные на ранней стадии гриппа А, не действуют на вирусы гриппа В и могут способствовать развитию вирусной резистентности у лиц, уже получавших эти препараты. Кроме того, оба препарата могут вызывать нежелательные явления со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта, особенно у больных пожилого возраста. В лечении гриппа используется ингибитор нейраминидазы занамивир. Однако необходимый эффект достигается только при топическом (ингаляционном, интраназальном) или парентеральном введении препарата. Озельтамивира карбоксилат – мощный, специфический ингибитор нейраминидазы вируса гриппа – подавляет репликацию широкого спектра вирусов гриппа А и В in vitro. Озельтамивира фосфат (озельтамивир) – про-препарат озельтамивира карбоксилата, представляющий собой этиловый эфир, при пероральном приеме которого достигается устойчивая концентрация активного вещества в плазме. Пероральный прием озельтамивира оказался эффективным при лечении гриппа А у животных и экспериментально инфицированных добровольцев, а также в профилактике гриппа. В данном реферате рассматриваются результаты двойного слепого, стратифицированного, рандомизированного, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования, в котором участвовало 629 пациентов из 60 медицинских центров США. Исследование проводилось в период эпидемии гриппа с января по март 1998 года и включало практически здоровых людей в возрасте от 18 до 65 лет, у которых с момента появления первых симптомов прошло не более 36 часов, температура в полости рта составляла 38ОС, при наличии, как минимум, 1 респираторного симптома (кашель, боль в горле, симптомы ринита) и общесоматического симптома (головная боль, недомогание, боли в мышцах, потливость и/или озноб, слабость). Тест на беременность, проведенный у женщин перед началом лечения, должен был быть отрицательным. Больные гриппом не включались в исследование, если в пределах предшествующих 12 месяцев они проходили противогриппозную вакцинацию, имели хроническое заболевание в стадии обострения или ВИЧ-инфекцию, получали системные кортикостероидные препараты или другие иммунодепрессанты, злоупотребляли алкоголем или страдали наркоманией. Два раза в сутки в течение 21 дня пациенты оценивали степень тяжести 7 основных симптомов гриппа (кашель, заложенность носа, боли в горле, слабость, головная боль, боли в мышцах и озноб) с помощью 4-х бальной шкалы (0 – симптом отсутствует, 3 – симптом ярко выражен). В своих дневниках больные фиксировали температуру в полости рта, которую они измеряли с помощью цифрового термометра 2 раза в сутки. Каждый день на протяжении всего курса лечения больные оценивали уровень своей активности и работоспособности по 11-бальной аналоговой шкале (0 – невозможность выполнять обычные виды деятельности, 11 – активность и работоспособность абсолютно не нарушены). Кроме того, больных просили с помощью такой же аналоговой шкалы (0 – наихудшее состояние здоровья, 10 – наилучшее состояние здоровья) оценить состояние своего здоровья в целом до начала заболевания. Далее они должны были оценить свое здоровье на момент включения в исследование, затем – ежедневно один раз в сутки, вечером. Использовавшиеся шкалы были предварительно валидированы в пилотном исследовании у англо-говорящих добровольцев во время эпидемии гриппа в Австралии в 1997 г. Они хорошо коррелировали с другими опросниками, оценивающими активность и клинические проявления во время заболевания гриппом (отчет пилотного исследования гриппозной анкеты, август 1997 г., “Ф.Хоффманн-Ля Рош”). Пациенты всех трех групп строго соблюдали режим приема препаратов. В целом из завершивших исследование 97% пациентов группы плацебо, 98% принимавших озельтамивир в дозе 75 мг и 95% получавших озельтамивир в дозе 150 мг приняли все 10 таблеток в соответствии с рекомендациями. Для первичного анализа эффективности лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция определялась, как наличие вирусов гриппа в отделяемом из полости носа и/или повышение титра антител, согласно РПГА, в 4 и более раза. Критерии эффективности Первичным критерием эффективности у больных гриппом считалось время до разрешения симптомов заболевания, то есть от момента начала лечения до облегчения симптомов. В свою очередь, “облегчение симптомов” определялось, как уменьшение основных проявлений заболевания, возникающее в начале первых 24 часов, когда выраженность всех симптомов гриппа оценивалась пациентами на 1 балл или меньше (“слабо выражены” или “отсутствуют”) при условии, что такая оценка сохранялась в течение всех 24 часов. В числе других критериев эффективности – длительность и интенсивность отдельных симптомов гриппа, частота вторичных осложнений гриппа (отит, бронхит, синусит и пневмония), концентрации вируса в исследуемом отделяемом из носоглотки. Оценка качества жизни включала время возвращения к нормальному состоянию здоровья и обычному уровню активности. Возвращение к нормальному состоянию определялось как время (в часах) от начала лечения исследуемым препаратом до начала 24 часового периода, когда у пациента восстанавливалось его обычное состояние здоровья и сохранялось на протяжении всех 24 часов. Клинические результаты У инфицированных вирусом гриппа применение препарата в обеих дозах достоверно уменьшало длительность и тяжесть заболевания. В группе плацебо длительность заболевания, определяемая как время до начала первого 24-х часового периода, когда все симптомы гриппа оценивались как слабо выраженные или отсутствующие, составила 103,3 часа (4,3 дня). При лечении озельтамивиром в дозах 75 мг и 150 мг длительность заболевания снизилась до 71,5 часов (3,0 дня) и 69,9 часов (2,9 дня), соответственно, а его продолжительность – более чем на 30% (р<0,006) при уменьшении средней тяжести заболевания примерно на 40% (p<0,001). Положительный эффект препарата становился очевидным уже вскоре после начала лечения, причем пациенты, получающие озельтамивир, чаще, чем пациенты из группы плацебо, отмечали уменьшение симптомов гриппа уже в первые 24 часа терапии. Кроме того, общее состояние при лечении озельтамивиром нормализовывалось гораздо быстрее (на 24–26 часов раньше), и пациенты на 45–68 часов раньше могли вернуться к обычным видам деятельности. На фоне лечения также уменьшались продолжительность и интенсивность каждого из симптомов гриппа. Так, продолжительность кашля снизилась с 55 часов в группе плацебо до 31 часа (на 43%) в группе озельтамивира в дозе 75 мг и до 40 часов (на 27%) в группе озельтамивира в дозе 150 мг. Продолжительность миалгического периода также сократилась со средней величины 28 часов в группе плацебо до 16 часов в группе озельтамивира 75 мг (на 42%) и до 19 часов в группе 150 мг (на 32%). На фоне лечения сократилось количество инфицированных с лихорадкой (с температурой в полости рта >38ОС), причем снижение температуры отмечалось уже в первые 24 часа от начала лечения. В группе плацебо процент больных с лихорадкой через 24 часа от начала лечения составил 39%, в группе озельтамивира 75 мг – 26% (13% отличие; 95% ДИ, 25%-2%), в группе озельтамивира 150 мг – 21% (18% отличие; 95% ДИ, 29%-6%). Обсуждение и выводы Результаты исследования свидетельствуют о том, что пероральный ингибитор нейраминидазы озельтамивир является эффективным средством для лечения вирусного гриппа у взрослых. Лечение, начатое в первые 36 часов от появления симптомов заболевания, позволяет приблизительно на 30% сократить продолжительность гриппа, на 40% уменьшить тяжесть клинических проявлений и на 2 дня раньше, чем при лечении плацебо, вернуть пациентов к нормальному уровню активности. Лечение озельтамивиром приводило к снижению температуры тела, продолжительности и тяжести основных симптомов гриппа, в т.ч. кашля и боли в мышцах, в наибольшей степени нарушающих самочувствие больных. Параллельное исследование, проведенное в Канаде и Европе в разгар той же эпидемии гриппа, также подтвердило эффективность озельтамивира. Все эти результаты отражают клинически достоверное снижение тяжести заболевания на фоне лечения озельтамивиром. У пациентов с некоторыми хроническими заболеваниями довольно часто встречаются осложнения гриппа (бактериальные суперинфекции, пневмония) и необходима госпитализация. Менее тяжелые осложнения, например, бронхит и синусит у взрослых и средний отит у детей, развиваются, по данным различных исследований, с частотой от 1% до 30%. При лечении озельтамивиром частота таких вторичных осложнений гриппа, как пневмония, бронхит, синусит и воспаление среднего уха, была на 50% ниже, чем в группе плацебо. Кроме того, меньше было и количество пациентов с этими осложнениями, нуждавшихся в антибиотикотерапии. Результаты нашего исследования позволяют предполагать, что ранее лечение гриппа эффективным противовирусным препаратом может снижать частоту осложнений и госпитализации у лиц из группы высокого риска. Сравнение результатов настоящего исследования с результатами применения других противовирусных препаратов для лечения гриппа осложняются различиями в выборе специфических критериев результативности терапии и неоднородностью вирусной природы гриппа в различные годы исследования. Тем не менее, положительная динамика симптомов гриппа, отмеченная в нашем исследовании, скорее всего, сопоставима с данными, полученными при лечении вирусного гриппа ингибиторами М2 каналов амантадином и ремантадином, а также при топическом применении ингибитора нейраминидазы занамивира. На фоне лечения римантадином и занамивиром также было отмечено более быстрое возвращение пациентов к нормальному уровню активности. Озельтамивир в целом переносился хорошо, хотя у получавших его пациентов несколько чаще, чем в группе плацебо, отмечались тошнота и рвота. Тошнота разрешалась без дополнительного лечения, несмотря на продолжение терапии и не приводила к увеличению числа случаев вывода из исследования. Тошноту удавалось предотвращать, если препарат принимали с небольшим количеством пищи. По данным фармакокинетических исследований, прием препарата с пищей сопровождается усилением всасывания, так что облегчение тошноты на фоне приема пищи свидетельствует, скорее, о том, что тошнота вызвана местнораздражающим действием препарата на желудок, а не его центральным эффектом. Других побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей на фоне лечения озельтамивиром не отмечалось. В настоящем исследовании не представлялось возможным непосредственно оценить репликацию вирусов в нижних отделах дыхательных путей. Однако уменьшение продолжительности кашля и частоты вторичных бронхитов полностью соответствует доклиническим данным о том, что при приеме препарата внутрь достигается устойчивый уровень карбоксилата озельтамивира во всей дыхательной системе, включая пазухи и область среднего уха. Таким образом, пероральный прием озельтамивира обеспечивает противовирусное действие как на уровне верхних, так и нижних дыхательных путей. Потенциальное преимущество ингибиторов нейраминидазы перед существующими М2 ингибиторами состоит в их более широком спектре действия. В предыдущих исследованиях занамивира уменьшение продолжительности заболевания отмечалось как для гриппа типа А, так и для гриппа типа В. Необходимо отметить некоторые возможные ограничения настоящего исследования. Значительная часть пациентов не соответствовала критериям включения, т.к. они не имели типичных симптомов гриппа, лихорадки или имели слишком большую длительность заболевания. Поэтому результаты исследования должны рассматриваться в контексте правильного селективного использования противовирусного препарата при вирусном гриппе. Исследование показывает, что озельтамивир является эффективным средством для лечения вирусного гриппа у здоровых взрослых. Результаты подчеркивают целесообразность дальнейших исследований этого препарата при лечении гриппа, в том числе у детей и пациентов из группы риска. Лечение озельтамивиром сокращает продолжительность заболевания и тяжесть острых симптомов гриппа у в целом здоровых лиц, а также может снижать вероятность вторичных осложнений гриппа. К.м.н. А.Ю. Леонова По материалам: J. Treanor, F. Hayden, P. Vrooman, R. Barbarash, R. Bettis, D. Riff, S. Singh, N. Kinnersly, P. Ward, R. Mills. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. //JAMA, 2000; 283: 1016–24. Озельтамивир – Тамифлю (торговое название) (F. Hoffmann–La Roche)

    Приложения к статье


    Поделитесь статьей в социальных сетях

    Порекомендуйте статью вашим коллегам

    www.rmj.ru

    Сравнение доказанной эффективности «Арбидола» и «Тамифлю»

    «Тамифлю» и «Арбидол» – счет 111:9

    Сравнение доказательной базы эффективности таких известных лекарств от гриппа, как «Арбидол» и «Тамифлю», в своей лекции на «Газете.Ru» представляет врач-терапевт из Белоруссии, автор проекта о гриппе grippozus.ru Павел Шкутко.

    Сращивание фармбизнеса с медициной

    В прошлой лекции я уже писал, что в 90% случаев лечение гриппа не требует использования лекарственных препаратов. Оставшиеся эпизоды требуют употребления химических препаратов, но происходить это должно не так, как происходит сейчас, бесконтрольно, самим заболевшим и как попало, на глазок. Любое лекарство должен назначать врач, так как только он знает особенности того или иного лекарства и в зависимости от имеющихся у пациента сопутствующих заболеваний и состояний может подобрать грамотное лечение.

    Предвидя скепсис читателей, подхожу к теме, которую не принято поднимать в медицинских кругах, но которая все больше бросает тень на профессию. Это прочное сращивание фармацевтического бизнеса с врачами, которое имеет место быть в наших странах (за дальнее зарубежье сказать не могу, не имею такой информации, но подозреваю, и там эта тема встречается, хотя контроль со стороны тех же страховщиков имеет там дисциплинирующее действие). Это «сотрудничество» приводит как к открытым формам подкупа медицинского персонала (проценты от проданных по рецепту врача лекарств попадают в его карман от медпредставителей компаний – производителей лекарственных препаратов), либо скрытым формам такого псевдосотрудничества (например, может предлагаться мобильный телефон современной модели за определенное количество выписанных рецептов дорогого лекарства и другие формы подобного «сотрудничества»).

    Страна значения не имеет: там, где есть рынок лекарственных препаратов, существует возможность лицезреть такие формы преступного взаимодействия.

    Естественно, все люди разные. У кого-то из врачей хватает мужества если не отказать, то пропустить информацию мимо ушей и продолжать выписывать те лекарства, которые он считает объективно необходимым выписать. Проблема в самой сути системы здравоохранения, в которой до сих пор жив то ли советский, то ли еще царских времен принцип – врачу можно платить мизер: народ прокормит своего эскулапа. В теперешних реалиях этот принцип можно продолжить словами «а не прокормит народ, так прокормят заботливые фармацевтические компании». И это беда всей системы здравоохранения, с которой никто не хочет бороться. Да и с чем бороться, если даже признавать проблему не хотят? Вся чиновничья вертикаль молчит о проблеме, начиная от министров и заканчивая заведующими отделений.

    Столь длительное вступление было к тому, что не все врачи могут назначать лекарства объективно.

    Кто-то из корысти назначает абсолютно ненужный данному пациенту, но дорогой препарат. Кто-то банально ленится разбирать массивы информации про новые лекарства и лечит устарелыми адельфанами и корвалолами, причем сразу все болезни (хотя есть и неплохие лекарства-старички, не будем огульно их гнобить). Так что давайте в рамках данной лекции попробуем сравнить два «мегагиганта» в борьбе с гриппом, два противовирусных лекарства: отечественный препарат «Арбидол» и зарубежный «Тамифлю» (озельтамивир).

    Инструкций по применению, показаний и побочных эффектов в рамках лекции касаться не буду: это информация есть в любом справочнике по лекарствам. Также не буду утверждать про вред данных препаратов: они имеют соответствующие разрешения и навредить абсолютно здоровым людям не могут, а тем, у кого есть сопутствующая патология, как и советовал выше, надо обращаться к грамотным врачам для индивидуального подбора подходящих препаратов и дозировок.

    Сравнивать оба препарата будем по их доказанной эффективности – именно доказанной, так как то, что напишет сама компания (некие ее «внутренние» исследования) – все это оставим на совести самих компаний, хоть объективностью тут и не пахнет. Фирмачам надо отбивать исследования, налоги, зарплату – какая может быть объективность в бизнесе? Нам же нужны объективные данные, которые покажут, что вот этот препарат исследовался столько-то раз и он имеет такие-то результаты проведенных исследований.

    Объективным мерилом эффективности может являться количество проведенных двойных слепых, рандомизированных (выбранных случайным образом), стратифицированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследований. Если говорить проще, это когда в разных медицинских научных центрах (объективнее всего, если в разных странах) собираются приблизительно равные выборки испытуемых, которых рандомно (случайным образом) делят на две равные по полу, возрасту, заболеванию и другим критериям группы (чем более гомогенными будут эти группы по состоянию здоровья и другим критериям, тем объективнее результат).

    Одна из групп будет принимать лекарственный препарат, другая – плацебо, препарат-пустышку, который будет такой же формы и размера, как и лекарство, но содержать будет индифферентное вещество, не влияющее на здоровье человека.

    Возможен вариант, когда сравнивается эффективность двух препаратов, тогда можно наблюдать две группы: одна принимает препарат номер один, другая – препарат номер два, в идеале к этим двум добавляют еще и группу плацебо для контроля.

    По окончании исследования анализируются полученные данные и объявляется результат. Это может быть уменьшение продолжительности или тяжести заболевания, меньшее количество осложнений по сравнению с группой плацебо или меньшее число заболевших (для препарата, который заявлен как профилактическое средство). Если сравнивается два препарата, то разумно показать, насколько один из них эффективнее другого.

    Сложностью проведения таких многоцентровых исследований является их дороговизна, которая начинается от сотен тысяч долларов. Надо сказать, что доходы фармацевтической отрасли (заявленные в годовых статистических отчетах) позволяют проводить данные исследования без ущерба для развития компаний. Если, конечно, этим компаниям нечего скрывать и есть куда развиваться.

    Все данные, полученные в результате исследований, систематизируются и публикуются в открытых источниках. В своей работе я использую авторитетную зарубежную базу Medline, где публикуются в том числе и отечественные исследования (то есть фильтра «свой» или «чужой» она не имеет, и конспирологические теории заговоров против каких-то препаратов или в их пользу мы оставим на совести создателей этих версий). Есть толковое и правильно оформленное исследование – получите свою ячейку в этой базе; нет – до свидания, пишите такое в буклетах.

    Начнем со сравнения количества клинических исследований, отвечающих всем требованиям, то есть проведенных по правилам, которые я указывал выше. Для «Арбидола» база нашла 9 проведенных исследований (5 отечественных исследований, 4 проведены в Китае), для озельтамивира (основное действующее вещество препарата «Тамифлю») – 111 исследований (среди стран, где были проведены исследования, Франция, Китай, США, Германия, Канада, Япония и множество других). При этом не скажешь, что препараты эти – новички: промышленное производство «Арбидола» было начато в России в 1992 году, про «Тамифлю» известно, что в 1996 году компания «Ф. Хоффманн-Ля Рош» приобрела права на разработку и маркетинг препаратов на основе озельтамивира.

    Вот такое почти десятикратное превышение количества исследований при относительно одинаковых интервалах со времени создания препаратов.

    Теперь разберем некоторые клинические исследования. Сразу хочу сказать, что исследования, не касающиеся гриппа, рассматриваться не будут, так как в них проверялись разные гипотезы влияния «Тамифлю» и «Арбидола» на другие вирусы и бактерии, что не относится к изучаемой теме; поэтому углубимся в гриппозную проблематику

    Исследования «Арбидола» и «Тамифлю»

    «Арбидол»

    Первое исследование «Арбидола» провели китайские ученые. 232 участника были разбиты на примерно равные группы, одна из которых принимала «Арбидол», другая – плацебо. Из этого количества людей примерно половину удалось заразить гриппом лабораторно (то есть они были заражены гриппом специально). Оценивались побочные эффекты и время от начала заболевания до выздоровления. В группе «Арбидола» время от начала заболевания до выздоровления составило 72 часа, в группе плацебо – 96 часов. Побочные эффекты были незначительны и идентичны в обеих группах.

    Второе исследование проводилось отечественными специалистами, в нем было исследовано совместное влияние препаратов «Виферон» и «Арбидол» на грипп. Численность выборки и деление на группы не представлены. По результату исследования удалось установить, что прием данных препаратов в первые 24-36 часов от начала заболевания сокращает продолжительность лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов (кашель, ринит).

    Третье исследование, заслуживающее внимания читателей, также проведено отечественными исследователями. В нем сравнивалась эффективность российских препаратов «Арбидол» и «Ингавирин» с плацебо. Было отобрано 105 пациентов с подтвержденным диагнозом «грипп» (по симптомам), они были разделены на три группы, которые принимали соответственно «Ингавирин», «Арбидол» и плацебо в терапевтических дозировках. Исследование показало, что прием в первые 24-36 часов от начала заболевания сокращает срок лихорадочного периода (у пациентов на фоне приема «Ингавирина» он составил 34,5 часа, у пациентов, принимавших «Арбидол», – 48,4 часа, в группе плацебо – 72 часа). Был сделан вывод, что «Ингавирин» более эффективен, чем «Арбидол».

    На этом клинические исследования «Арбидола» в отношении использования этого препарата для лечения гриппа заканчиваются.

    Остальные 6 исследований, связанные с «Арбидолом», не имеют отношения к данной теме: задачи там ставились другие.

    «Тамифлю»

    Так как «Тамифлю» – это коммерческое (брендовое) название, то для поиска по базе Medline я использовал основное действующее вещество озельтамивир – то вещество, которое оказывает лечебный и профилактический эффект в препарате. Так что буду использовать в дальнейшем оба названия: это одно и то же. Так как патент у производителя «Тамифлю» действует до 2016 года, то любые другие препараты на основе озельтамивира нарушают международное патентное право (в Китае этим пользуются постоянно – там производятся свои аналоги на основе озельтамивира).

    Все результаты исследований охватить невозможно: их очень много. Поэтому сконцентрируюсь на многочисленных по количеству испытуемых исследованиях или имеющих интересный результат.

    Первое исследование, о котором мы расскажем, провели отечественные ученые, оно касается эффективности «Тамифлю» и «Ингавирина» в лечении и облегчении симптомов при гриппе. В исследовании принимали участие 194 пациента с подтвержденным клиническим диагнозом «грипп». Они были рандомизированы на две равные группы: одна принимала «Ингавирин», другая – озельтамивир в терапевтических дозировках, срок лечения составил 5 дней. В результате было установлено, что прием данных препаратов в ранние сроки (первые 26-34 часа от начала заболевания) позволяет сократить срок лихорадочного синдрома для «Ингавирина» до 35,1 часа, для озельтамивира – до 26,3 часа.

    Также интересны два исследования средств китайской медицины. В одном случае сравнивали эффективность озельтамивира с наборами китайских трав, в другом – с китайскими же фитокапсулами. Оба исследования были проведены на базе китайских клиник и показали приблизительно равные итоговые данные: одинаковую продолжительность лихорадочного периода – 85 часов (удивительная разница по сравнению с данными из российских исследований!). Также отмечено уменьшение катаральных симптомов, интоксикации, только непонятно, что было принято за эталон, так как сравнивали два препарата без группы плацебо. Кроме того, в одном из исследований ученые прямо признаются в нарушении хода эксперимента (изъятие некоторых пациентов из групп без обоснованных причин).

    Одним словом, больше похоже на заказное исследование, ставящее цель доказать преимущество местного производителя по сравнению с импортным.

    В следующем исследовании (было проведено 11 рандомизированных тестов в рамках одного исследования) оценивалась эффективность озельтамивира в отношении риска постгриппозных осложнений нижних дыхательных путей. Было установлено, что у 37% пациентов принимавших препарат и имеющих подтвержденный диагноз «грипп», наблюдалось снижение риска осложнений со стороны нижних дыхательных путей (таковым стандартно выступает пневмония) по сравнению с группой плацебо.

    Также заслуживает внимания большое исследование французских ученых, проведенное на 541 добровольце. В выборке присутствовали пополам мужчины и женщины, средний возраст испытуемых 39 лет. Исследовалась комбинация озельтамивира с ингаляционным «Занамивиром» (торговая марка «Реленза»): этот препарат похож на «Тамифлю» и является представителем предыдущего его поколения. В качестве контроля использовались две группы: одной давали озельтамивир и ингаляционное плацебо, в другой «Занамивир» и пероральное плацебо. Исследование показало, что монотерапия озельтамивиром имеет даже большую эффективность, чем терапия комбинацией озельтамивира и «Занамивира» или чистым «Занамивиром». А вот частота побочных эффектов от применения комбинации возрастает, так как даются два химических препарата в совокупности и отрицательное действие химии в этих препаратах потенцируется.

    В исследовании ученых из Финляндии в качестве наблюдаемых была использована выборка из 408 рандомизированных детей (205 принимали плацебо, 203 – озельтамивир). Было установлено, что прием озельтамивира на ранних сроках заболевания гриппом позволяет сократить сроки выздоровления на три дня (3,5 дня у детей на озельтамивире, 6,5 дня заняло выздоровление у детей из группы плацебо). Кроме того, было установлено, что прием озельтамивира на ранних сроках снижает частоту отита (как осложнения гриппа) на 85%.

    Эффективность препарата наблюдалась только у детей с диагностируемым гриппом типа A, на гриппе типа B эффективность не была продемонстрирована.

    Также заслуживает внимания исследование американских ученых, которые оценивали эффективность озельтамивира на частоту передачи гриппа в семьях. Для чего были отобраны 362 домохозяйств, которые были рандомизированы на две группы. В контрольной группе гриппом заразились члены из 135 семей, и ранний прием озельтамивира позволил предотвратить заражение остальных членов семьи – их было на 50% меньше по сравнению с членами семей из группы плацебо.

    Еще одно исследование было проведено в Оксфорде. Тут проверялась эффективность озельтамивира и «Занамивира». Совокупно в исследовании принимали участие 1766 детей. Были исследованы сила лечебного и профилактического эффекта от использования данных лекарственных препаратов. Результаты показали, что использование озельтамивира и «Занамивира» в лечении гриппа позволяет на 0,5-1,5 дня сократить срок заболевания гриппом по сравнению с группой плацебо. В профилактическом отношении данные препараты показали снижение на 8% показателей заболеваемости гриппом по сравнению с плацебо-группой. Сокращение продолжительности заболевания при лечении или случаев заражения при профилактическом приеме имеется, но не такое уж и значимое.

    Было еще одно исследование препаратов «Занамивира» и озельтамивира, проведенное японскими учеными, в котором оценивалась эффективность препаратов в отношении разных типов гриппа – A и B. Было отобрано 1113 больных разными типами гриппа. Исследование показало большую эффективность «Занамивира» в отношении гриппа типа B по сравнению с озельтамивиром (хотя это не отрицается и производителями «Тамифлю», в том плане, что их препарат эффективнее в отношении гриппа A, но не B).

    Вывод

    Приведенные данные лично меня как специалиста убедили в свое время в большей эффективности препарата «Тамифлю» по сравнению с российским препаратом «Арбидол». Да, «Арбидол» дешевле, причем гораздо дешевле. Но его клинические исследования, проведенные по всей форме, а точнее, недостаточность этих исследований ставит большие сомнения в эффективности данного препарата как однозначного средства в борьбе с гриппом.

    Пациенту должно быть предоставлено право самому выбрать, что он хочет получить от лечения – несомненный результат (который, конечно, не даст ему 100% гарантии на излечение от инфекции, но значительно повысит процент выздоровления), но за большие деньги, или дешевый, но слабоизученный препарат. Тут надо понимать, что ежегодные потери мировой экономики от гриппа составляют миллионы, если не миллиарды долларов США, и реально эффективный препарат очень быстро пробил бы себе дорогу на фармацевтические рынки многих стран. Тут никаких заговоров быть не может, как не может быть однозначной уверенности в том, что завтра не появится новый вирус гриппа, против которого будет бессильны те же «Тамифлю» или «Арбидол».

    Повторюсь, оба препараты являются безопасными в использовании, что подтверждено их регистрацией на территории России. Но целью данной лекции было сравнение доказательной базы эффективности обоих препаратов.

    Считаю, что приведенные примеры наглядно демонстрируют, кто есть кто на фармацевтическом рынке. И если пришло время лечиться химическими препаратами, так как организм сам не в состоянии справиться с возникшим заболеванием, то каждый человек сможет сделать правильный выбор в зависимости от своего финансового положения и эффекта, которого он хочет достигнуть в лечении гриппозной инфекции.

    Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
    05.03.2012

    www.vechnayamolodost.ru


    Смотрите также